GLP-1藥物的減肥效果現在已經(jīng)很少有人懷疑，其安全性討論也隨著(zhù)研究的深入而歸于平靜，目前關(guān)于GLP-1減肥藥的焦點(diǎn)話(huà)題還是圍繞著(zhù)它高昂的價(jià)格。

       1、Wegovy登陸荷蘭受挫

       根據最新的消息，荷蘭衛生技術(shù)評估（HTA）機構ZIN拒絕推薦諾和諾德的肥胖藥物Wegovy進(jìn)行報銷(xiāo)。該研究所表示，關(guān)于該藥物的作用存在未解之謎，并指出全球semaglutide短缺是一個(gè)額外的考慮因素。該研究所表示，不清楚哪些患者使用Wegovy獲得了最大的健康益處，以及它是否在長(cháng)期內有效。也沒(méi)有任何關(guān)于如何在體重減輕后減少藥物治療的研究。

       其實(shí)在Wegovy的減肥效果得到廣泛認可的前提下，ZIN的挑戰動(dòng)機主要還是Wegovy昂貴的價(jià)格帶給本國醫療保險體系沉重的負擔。ZIN表示，需要準確的信息來(lái)計算Wegovy是否具有成本效益，如果沒(méi)有這些證據，該藥物可能會(huì )“從醫療保健預算中抽取大量資金”，每年達13億歐元（14.2億美元），這將使報銷(xiāo)“對全社會(huì )不負責任”。

       2、GLP-1減肥藥的價(jià)格爭論

       ZIN的決定，再次凸顯了Wegovy等GLP-1減肥藥的價(jià)格問(wèn)題。

       JAMA最近發(fā)表的一篇文章更是讓公眾對于GLP-1價(jià)格的不滿(mǎn)被撩撥得更加強烈。據報道，一個(gè)月劑量Ozempic（與減肥藥Wegovy同樣使用semaglutide為API）制造成本連藥帶針加在一起不超過(guò)5美元，然而標價(jià)卻在1000美元上下。高舉打壓美國高藥價(jià)的“急先鋒”，美國參議員、參議院健康、教育、勞工和養老金 (HELP) 委員會(huì )主席Bernie Sanders，更是將諾和諾德的Ozmepic的定價(jià)歸于“純貪婪”，并一致呼吁諾和諾德降低GLP-1藥物在美國的價(jià)格。

       在美國，GLP-1藥物的標價(jià)從936美元到1349美元不等（不包括保險范圍，回扣或優(yōu)惠券）。最新的KFF（美國關(guān)注健康問(wèn)題的信息機構）健康追蹤民意調查發(fā)現，大約八分之一的受訪(fǎng)美國成年人（12%）表示他們曾經(jīng)服用過(guò)GLP-1藥物，用于減肥、治療糖尿病、預防患有心臟病的成年人的心臟病發(fā)作或中風(fēng)；有6%的受訪(fǎng)者說(shuō)他們目前正在服用這種藥物。在被醫生告知患有糖尿病的成年人中，曾經(jīng)服用這些藥物的比例則高達43%。在所有服用過(guò)GLP-1藥物的成年人中，約有一半（54%）表示難以負擔這筆費用，其中五分之一（22%）的人表示“非常困難”。雖然大多數服用過(guò)這些藥物的投保成年人表示，他們的保險至少支付了部分費用，但即使在投保的成年人中，也有大約一半（53%）的人表示難以負擔費用（圖1）。

圖1. KFF關(guān)于GLP-1藥物可負擔性的問(wèn)卷調查結果。（數據及圖片來(lái)源：KFF）

       大多數服用過(guò)GLP-1藥物的投保成年人表示，他們的保險至少支付了部分費用。在報告曾經(jīng)服用過(guò)這些藥物的有健康保險的成年人中，超過(guò)一半（57%）的人表示他們的健康保險支付了這些藥物的部分費用，他們支付了其余部分，而四分之一（24%）的人表示他們的健康保險支付了全部費用。五分之一（19%）服用GLP-1的投保成年人表示，他們自己支付了全部費用。

       3、新藥能夠打壓GLP-1藥物價(jià)格嗎？

       政治（政策）杠桿的力量先放在一邊不表，但從市場(chǎng)角度來(lái)看，很多人將減肥藥價(jià)格下調的希望寄托在新藥的推陳出新上，希望新機制減肥藥的問(wèn)世能夠實(shí)現打壓Wegovy和Zepbound的功效。由于目前管線(xiàn)中的減肥藥很多都與諾和諾德和禮來(lái)同門(mén)，因此Viking Therapeutics的管線(xiàn)產(chǎn)品VK2735就被人們賦予了“打土豪分田地”的精神寄托。

       Viking 三月底表示，他們的減肥口服候選藥VK2735 一項非常小型的試驗中，接受最高劑量水平的患者在 28 天后體重減輕了 5.3%，多達 57% 的患者體重減輕了至少 5%。Leerink Partners 分析師在其研究報告中表示，結果支持VK2735具備best-in-class的潛力。但從機制來(lái)看，VK2735屬于GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑，與tirzepatide別無(wú)二致。

       Viking在二月份已經(jīng)公布了VK2735注射制劑176 人參加的II期試驗，VK2735隊列相對于安慰劑組在13周內減輕了13%的體重。這個(gè)表現要優(yōu)于tirzepatide和semaglutide的可比期間減重效果。重要的是，Viking 表示，他們在 13 周時(shí)沒(méi)有看到體重減輕達到平臺期，這意味著(zhù)受試者的體重未來(lái)還有很大的“下行空間”。

       有人將VK2735的橫空出世看作打壓Wegovy和Zepbound高價(jià)格的契機，然而問(wèn)題是，晚上市的同類(lèi)藥物會(huì )對之前的first-in-class藥物價(jià)格產(chǎn)生什么樣的影響？減肥藥領(lǐng)域的數據太少，我們不妨拿腫瘤學(xué)產(chǎn)品做個(gè)參考。

       4、Next-in-class新藥對于價(jià)格的影響

       JAMA Network Open上發(fā)表過(guò)一篇論述best-in-class腫瘤學(xué)藥物的作用機制類(lèi)型對于價(jià)格的影響。

圖2. 按作用機制、新穎性和制藥商劃分的藥物年成本中位數（2015-2020 年）。（圖片來(lái)源：JAMA）

       這項研究選取了FDA的224項腫瘤學(xué)藥物批準。這些抗癌藥物一個(gè)療程的年費用中位數為 19.6萬(wàn)美元。根據不同的作用機制，藥物之間的價(jià)格差異很大?；蚝筒《局委煹哪曩M用中位數最高，達到44.8萬(wàn)美元（n = 5，p值=0.048），其次是小分子療法（中位數年費用24.4萬(wàn)美元，n = 100，p值< 0.001），生物制劑（中位數年費用18.5萬(wàn)美元，n = 100；P <0.001），細胞毒治療（中位數18.3萬(wàn)美元；n = 12）和激素治療（中位數17.7萬(wàn)美元，n = 7）（圖2A）。

       此項研究的一個(gè)重要結果在于，新藥（29.2萬(wàn)美元，n = 29）與后期批準的同類(lèi)藥物（被稱(chēng)作next-in-class藥物，20.6萬(wàn) 美元；n = 55）之間的年中位價(jià)格沒(méi)有統計顯著(zhù)差異（p值=0.14）（圖2B）。

       在37 家制造商中，前四分之一的藥品制造商的藥品數量占總批準量的 67%（224 項批準中的 150 項）。而他們產(chǎn)品的年成本中位數（18.5萬(wàn)美元）要顯著(zhù)低于其它剩下四分之三的制造商的藥品中位數價(jià)格（26.7萬(wàn)美元，p值<0.001）（圖2C）。

       這項研究的另一個(gè)發(fā)現，在于藥品價(jià)格與創(chuàng )新性之間沒(méi)有必然的聯(lián)系。雖然以CAR-T作為代表的基因療法價(jià)格奇高，但這主要是取決于它們的一次性治療特質(zhì)，以及高額的制造成本，以及對物流和供應鏈的極高依賴(lài)性，并且無(wú)法像其他療法那樣從規模經(jīng)濟中受益。即便如此，其產(chǎn)品價(jià)格也往往是制造成本的數倍。而且研究中發(fā)現，小分子藥物的中位數價(jià)格甚至高于生物制劑，這可能與人們頭腦中的固化思維形成了反差。但這恰好也佐證了研究者的結論，即療法的創(chuàng )新性和產(chǎn)品價(jià)格之間沒(méi)有必然的關(guān)聯(lián)。例如第一批單抗腫瘤藥物于 2000 年代獲得批準，其中位數價(jià)格為 18.5萬(wàn)美元，而隨后在 2000 年代推出的酪氨酸激酶抑制劑，中位數價(jià)格達到了23.9萬(wàn)美元，其成功很大程度上歸功于其針對患有特定疾病的轉移性腫瘤的專(zhuān)屬性。而更晚出現的CAR-T療法的中位數價(jià)格達到44.8萬(wàn)美元，針對更為有限的患者群體。這說(shuō)明了腫瘤藥物的創(chuàng )新似乎在追尋著(zhù)精準治療的方向，以越來(lái)越高的成本面向越來(lái)越特定的患者群體。但這并不是創(chuàng )新性和價(jià)格之間的內在聯(lián)系，而是通過(guò)效益的大小，即藥物的價(jià)值來(lái)解釋藥物的價(jià)格。

       但現實(shí)世界會(huì )給我們提供完全相反的證據。一項2022年的研究發(fā)現，基于改善總生存期（OS）而獲批的腫瘤學(xué)藥物的年中位數價(jià)格反而是三種臨床終點(diǎn)（總生存期OS、無(wú)進(jìn)展生存期PFS和總體反應率ORR）最低的，這表明新穎性以外的因素在藥物定價(jià)中發(fā)揮著(zhù)重要作用。它還發(fā)現，在根據緩解率批準的藥物中，價(jià)格與反應率提高的幅度之間存在微弱的相關(guān)性，PFS和OS類(lèi)別也存在這種微弱的關(guān)聯(lián)。

       又以胰島素為例，不斷推陳出新的各類(lèi)胰島素并沒(méi)有使其價(jià)格下行，幾家大型胰島素制造商卻心照不宣地按照“影子價(jià)格”的模式不斷抬升他們的胰島素產(chǎn)品（圖3），直到忍無(wú)可忍的美國政府動(dòng)用政治杠桿，才為幾乎要失控的胰島素價(jià)格戴上了個(gè)“價(jià)格帽”。所以從這個(gè)角度來(lái)看，創(chuàng )新必然能夠帶來(lái)益處，但可能并不是體現在價(jià)格上。

圖3. 禮來(lái)（Humalog）與諾和諾德（NovoLog）的速效胰島素價(jià)格依照影子定價(jià)策略上揚的趨勢。（圖片來(lái)源：Drug Pricing Investigation Majority Staff Report, Committee on Oversight and Reform U.S. House of Representatives, December 2021）

       從以上腫瘤學(xué)產(chǎn)品的價(jià)格分析來(lái)看，同類(lèi)產(chǎn)品的價(jià)格與創(chuàng )新性之間不存在必然的關(guān)聯(lián)。當然腫瘤學(xué)存在大量的不同產(chǎn)品，可以進(jìn)行統計學(xué)分析，而肥胖癥產(chǎn)品由于數量較少，未必會(huì )采取和腫瘤學(xué)產(chǎn)品相似的規律性。也并不能排除VK2735以獨特的價(jià)格上市，從而影響Zepbound和Wegovy價(jià)格的可能性。但對GLP-1藥物價(jià)格產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的局面，“為生民立命，為萬(wàn)世開(kāi)太平”，還應該是在它們的仿制藥問(wèn)世的情況下。尤其是Sanders政治打擊無(wú)法取得實(shí)際效果的情況下，市場(chǎng)競爭將成為最有效的手段，但也許不是作為“后浪”的減肥新藥。“打開(kāi)城門(mén)迎闖王，闖王來(lái)了不納糧”的愿景恐怕無(wú)法通過(guò)同類(lèi)新藥來(lái)實(shí)現。

       Ref.

       1、Bruce, F. Dutch HTA Body Turns Down Obesity Drug Wegovy. Pink Sheet. 07. 08. 2024.

       2、Nathan-Kazis, J. Viking Therapeutics Posts Promising Early Weight-Loss Data as Cost Worries Escalate. Barron’s. 26. 03. 2024.

       3、Miljkovi?  MD, Tuia  JE, Olivier  T, Haslam  A, Prasad  V.  Association between US drug price and measures of efficacy for oncology drugs approved by the US Food and Drug Administration from 2015 to 2020.  JAMA Intern Med. 2022;182(12):1319-1320. doi:10.1001/jamainternmed.2022.4924

       4、Merelli, A. GLP-1 generics would be dramatically cheaper than U.S. price of Ozempic, study shows, but still profitable. STAT. 29. 03. 2024.

       5、Montero, A. et al. KFF Health Tracking Poll May 2024: The Public’s Use and Views of GLP-1 Drugs. KFF. 10. 05. 2024.