制藥領(lǐng)域是一個(gè)花無(wú)百日紅的場(chǎng)所，不僅是因為“江山代有才人出”，也因為“風(fēng)流總被雨打風(fēng)吹去”。一款曾經(jīng)“一覽眾山小”的重磅藥物，在專(zhuān)利到期之后面對的通常會(huì )是“故國不堪回首月明中”的落寞。藥品專(zhuān)利，這個(gè)起初旨在維護制藥公司利益的保護傘，在逐漸走向專(zhuān)利懸崖的后期，卻成為這些公司如芒在背的威脅。

       專(zhuān)利懸崖對大型制藥公司，尤其是對那些依賴(lài)幾款超級重磅炸彈藥物的制藥公司構成非常嚴重的威脅。當這些藥物的專(zhuān)利到期后，仿制藥制造商迅速進(jìn)入市場(chǎng)，推出價(jià)格遠低于原研藥的替代品。這將直接導致原研藥銷(xiāo)售額的驟降，并削弱了這些開(kāi)發(fā)商的盈利能力。由于超級重磅炸彈藥物通常占公司總收入的相當大部分，一旦失去專(zhuān)利保護，公司可能難以在短期內通過(guò)新藥研發(fā)或收購來(lái)彌補收入缺口。因此專(zhuān)利懸崖不僅威脅到公司的財務(wù)穩定，還可能影響其研發(fā)投入和市場(chǎng)競爭力。

       放眼大時(shí)代，2026-2030 年，生物制藥行業(yè)將進(jìn)入動(dòng)蕩時(shí)期，眾多超重磅藥物將在這一時(shí)期失去美國市場(chǎng)獨占權。幾乎所有大型制藥公司都將或多或少受到頭頂的這把專(zhuān)利到期達摩克利斯之劍的影響，但受威脅程度疾徐不一。諾和諾德、賽諾菲、吉利德、禮來(lái)和拜耳可能是2030年前“受災”程度最小的五家制藥巨頭（表1，圖1-2）。根據 Evaluate Pharma 的數據和Scrip的分析，預計從 2026 年至 2030 年，這五家制藥商因專(zhuān)利到期遭受的損失將不超過(guò) 各自2025 年美國市場(chǎng)預測收入的 15% 。

       在諾和等五家制藥公司“事大如天醉亦休”地置身其外的同時(shí)，感受“日長(cháng)似歲”般煎熬的制藥巨頭將面臨渡劫。這些公司可能會(huì )因 2026 年至 2030 年美國專(zhuān)利到期藥物而損失50% 以上的收入，其中葛蘭素史克、百時(shí)美施貴寶和默沙東將面臨最大危局。葛蘭素史克的 Tivicay（多替拉韋）和 Dovato（拉米夫定）、百時(shí)美施貴寶的 Eliquis（阿哌沙班）和 Opdivo（納武利尤單抗）以及默沙東的藥王 Keytruda（帕博利珠單抗）等超級重磅藥物可能將在這個(gè)時(shí)間段面臨仿制藥或生物類(lèi)似藥的競爭。

表1. 全球大型制藥公司2026-2030年受專(zhuān)利懸崖影響數據

圖1. 2025年預計美國市場(chǎng)收入中遭受2026-2030年間市場(chǎng)獨占權喪失威脅的比例。

（數據來(lái)源：Evaluate Pharma)

圖2. 大型制藥公司2025年預計收入中面臨2026-2030年間市場(chǎng)獨占權喪失威脅的絕 對數額。

（數據來(lái)源：Evaluate Pharma）

       A.安全榜

       1.諾和諾德（2% 風(fēng)險）

       諾和諾德的支柱性產(chǎn)品無(wú)疑是其Semaglutide產(chǎn)品組合，尤其是Ozempic和Wegovy。雖然諾和諾德將在GLP-1市場(chǎng)遭遇禮來(lái)和眾多后來(lái)者的嚴峻挑戰，以及Medicare價(jià)格談判的潛在影響，但從專(zhuān)利懸崖的角度來(lái)看，諾和面臨的壓力要比默沙東小得多。Semaglutide在美國市場(chǎng)的核心專(zhuān)利保護預計將延續到2031年，這將賦予諾和諾德寶貴的開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品的黃金時(shí)間，在享受semaglutide巨大紅利的同時(shí)，將利潤投入到新一代產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)中，例如GLP-1/胰淀素類(lèi)似物聯(lián)合療法CagriSema。

       2.賽諾菲（9% 風(fēng)險）

       賽諾菲CEO Paul Hudson在今年1月召開(kāi)的摩根大通醫療保健大會(huì )的演講中就曾信誓旦旦地表態(tài)，“就獨占權喪失而言，賽諾菲是業(yè)內最低的”。

       賽諾菲的當家花魁Dupixent (dupilumab) 仍處在生命周期的黃金時(shí)代，被批準用于從牛皮癬到哮喘等多種炎癥疾病，最近還獲得了慢性阻塞性肺病 (COPD)的批準，進(jìn)一步夯實(shí)了這款超重磅藥物的盈利能力。Dupixent 的專(zhuān)利保護期將持續到 2030 年代初。其活性成分專(zhuān)利將于 2031 年到期，其他專(zhuān)利有效時(shí)間則更長(cháng)。

       Evaluate Pharma 的數據顯示，賽諾菲預計的2025 年美國收入中只有 9% 會(huì )因 2026 年至 2030 年期間的市場(chǎng)獨占喪失而損失，但這些損失多數來(lái)自“帳中副將”，例如乙型血友病藥物Alprolix（重組凝血因子IX-Fc融合蛋白）和慢性移植物抗宿主病藥物Rezurock（belumosudil），預計它們將分別在 2028 年和 2029 年失去獨占權。

       3.吉利德（9%風(fēng)險）

       吉利德追求的目標之一是在其核心 HIV 業(yè)務(wù)之外成功實(shí)現更多多元化，這個(gè)志向是建立在其HIV 業(yè)務(wù)一直在實(shí)現增長(cháng)的基礎之上的。吉利德最暢銷(xiāo)的聯(lián)合療法Biktarvy（bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide）的專(zhuān)利目前還一眼望不到底，2033 年底之前可保無(wú)虞。Biktarvy 在 2024 年的銷(xiāo)售額為 134 億美元，占吉利德總收入的將近48%。吉利德表示，在Biktarvy收入曲線(xiàn)進(jìn)入下行階段之前，他們將有能力推出新一代長(cháng)效HIV藥物。

       吉利德2025 年美國收入中只有9%將遭受到2026-2030年市場(chǎng)獨占權喪失的影響，包括2027 年到期的CD19 靶向CAR-T療法 Tecartus（brexucabtagene autoleucel），而考慮到 CAR-T 療法制造的復雜性，Tecartus未必在市場(chǎng)獨占期到來(lái)之后立即面臨生物類(lèi)似藥的競爭。

       4.拜耳（風(fēng)險 13%）

       處在多事之秋的拜耳，其重磅產(chǎn)品血液稀釋劑 Xarelto（rivaroxaban）市場(chǎng)獨占期在2024年4月已經(jīng)到來(lái)，令拜耳更加感受到壓力重重。但遭受虧損的拜耳有望在2027年實(shí)現業(yè)務(wù)增長(cháng)。

       拜耳CEO Bill Anderson 認為，用于治療與 2 型糖尿病相關(guān)的慢性腎病的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 Kerendia（finerenone）和前列腺癌藥物 Nubeqa（darolutamide）等新藥將有助于推動(dòng)拜耳回春。此外，BridgeBio 的 acoramidis 在歐洲將由拜耳負責商業(yè)化（歐洲商品名Beyonttra），針對轉甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌病 (ATTR-CM)。拜耳的elinzanetant針對更年期相關(guān)的中度至重度血管舒縮癥狀的申請正在等待FDA的監管審批。

       5.禮來(lái)（風(fēng)險 15%）

       禮來(lái)的旗艦產(chǎn)品Mounjaro和Zepbound相對于其直接競爭對手，諾和諾德的Ozempic和Wegovy更加年輕。其活性成分tirzepatide的專(zhuān)利至少要到2036年才到期，這位禮來(lái)長(cháng)期盈利提供了關(guān)鍵保障。

       禮來(lái)公司在 2026-2030 年期間也將面臨一些暢銷(xiāo)藥物的專(zhuān)利損失，包括預計在 2027 年失去市場(chǎng)獨占的糖尿病重磅藥物 Trulicity（dulaglutide），其2024 年為禮來(lái)創(chuàng )造了 52.5 億美元的收入；以及在 2030 年失去專(zhuān)利保護的牛皮癬藥物 Taltz（ixekizumab），其2024 年銷(xiāo)售額達到36 億美元。

       B.風(fēng)險榜

       1.默沙東（78%）

       Keytruda，默沙東的這款支柱產(chǎn)品免疫檢查點(diǎn)抑制劑腫瘤學(xué)產(chǎn)品2024年銷(xiāo)售額高達295億美元，而默沙東全年銷(xiāo)售額為642億美元。也就是說(shuō)，Keytruda以一己之力貢獻了默沙東全部銷(xiāo)售額的46%，這是一個(gè)非常卓越的成就，但同樣也包藏禍機，因為Keytruda在美國的關(guān)鍵專(zhuān)利將在2028年到期，Keytruda專(zhuān)利懸崖危機成為默沙東目前的頭號挑戰。

       隨著(zhù) Keytruda、Sitagliptin/Metformin和 Letermovir 的專(zhuān)利即將到期，默沙東未來(lái)五年將面臨嚴峻挑戰。另一個(gè)主要收入來(lái)源 HPV 疫苗 Gardasil 9 因中國市場(chǎng)飽和而表現不佳，導致默沙東于 2024 年 2 月暫停發(fā)貨以清理庫存，在 2025 年可能會(huì )恢復增長(cháng)。

       為了保持增長(cháng)，默沙東抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 方面投入了大量資金，包括與科倫生物科技和第一三共的合作。

       2.GSK（62%）

       葛蘭素史克的dolutegravir一直是其HIV 藥物組合的主要產(chǎn)品，是葛蘭素史克四個(gè)最暢銷(xiāo)的 HIV 品牌 Tivicay（13.5億英鎊）、Triumeq（13.3億英鎊）、Juluca（6.85億英鎊） 和 Dovato （22.4億英鎊）中的成分。但其關(guān)鍵專(zhuān)利可能將于2027年到期。

       3.BMS (55%)

       百時(shí)美施貴寶的Eliquis (Apixaban) 和 Opdivo 正面臨專(zhuān)利懸崖危機，2024 年這兩款藥物的營(yíng)收為 234 億美元，占公司總營(yíng)收的近一半。

       Eliquis面臨即將到來(lái)的仿制藥競爭，Eliquis是BMS與輝瑞共同商業(yè)化的產(chǎn)品，是一種用于預防成人血栓的小分子藥物，2012年獲得FDA批準，2023年實(shí)現全球122億美元的銷(xiāo)售額。其專(zhuān)利已于2022年到期，但得益于補充保護證書(shū)（Supplementary Protection Certificate）的蔭護，其保護期已延長(cháng)到2026年。實(shí)際上，Eliquis仿制藥已經(jīng)獲得了FDA的臨時(shí)批準，但BMS與仿制藥商已經(jīng)達成和解，仿制藥不會(huì )在2027年之前上市。

       作為回應，BMS 實(shí)施了積極的成本削減措施，包括 2024 年 4 月的 15 億美元成本削減計劃和 2025 年 2 月的額外 20 億美元削減計劃，包含削減產(chǎn)品線(xiàn)和裁員。

       BMS 還將重點(diǎn)轉向神經(jīng)科學(xué)，以 140 億美元收購了 Karuna Therapeutics，并投資了精神分裂癥藥物 Cobenfy。

       C.2025-2031年間失去市場(chǎng)獨占權的重要藥物

       2025年

       • Entresto (sacubitril/valsartan，諾華，2015年獲批，2024年全球銷(xiāo)售額：78.2億美元，下同)

       • Farxiga (Dapagliflozin，諾華，2014年獲批，2型糖尿病，38.4億美元)

       • Prolia (denosumab，安進(jìn)，2010年獲批，骨質(zhì)疏松癥，43.7億美元)

       • Xgeva (denosumab，安進(jìn)，2010年獲批，腫瘤，22.3億美元)

       2026年

       • Eliquis (apixaban，BMS/輝瑞，2012年獲批，血栓，122億美元)

       • Revlimid (lenalidomide，BMS，2005年獲批，骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等，57.7億美元)

       2027年

       • Trulicity (dulaglutide，禮來(lái)，2014年獲批，2型糖尿病，52.5億美元)

       • Ocrevus (ocrelizumab ，羅氏，2017年獲批，多發(fā)性硬化癥，67億美元)

       • Ibrance (Palbociclib，輝瑞，2015年獲批，乳腺癌，43.7億美元)

       • Xtandi (enzalutamide，安斯泰來(lái)/輝瑞，2012年獲批，前列腺癌，63億美元)

       • Imbruvica (ibrutinib，艾伯維/強生，2013年獲批，慢性淋巴細胞白血病等，49億美元)

       • Dolutegravir藥物組合 (GSK，2013年獲批，HIV，56億英鎊)

       2028年

       • Keytruda (pembrolizumab，默沙東，2014年獲批，腫瘤，295億美元)

       • Opdivo (nivolumab，BMS，2014年獲批，腫瘤，93億美元)

       • Gardasil 9 (human papillomavirus 9-valent vaccine ，2014年獲批，默沙東，86億美元)

       2029年

       • Darzalex (daratumumab，強生/Genmab，2015年獲批，多發(fā)性骨髓瘤，117億美元)

       • Cosentyx (secukinumab，諾華，2015年獲批，斑塊性銀屑病等，61.4億美元)

       • Enbrel (etanercept，安進(jìn)，1998年獲批，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等，33.2億美元)

       2031年

       • Dupixent (dupilumab，賽諾菲/再生元，2017年獲批，特應性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等，131億歐元)

       Ref.

       Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2024 Financial Results. Merck Press Release. 04. 02. 2025.

       Merrill, J. et al. Five Companies Heading Toward 2030 With Wind At Their Back. Scrip. 26. 02. 2025.

       2024 Financial report of various pharmaceuticals.

       Pharma patent cliff. LinkedIn: Joanna-sadowska-phd