1.穿越血腦屏障的帕金森病多肽藥物HER-096進(jìn)入臨床1b

       在中樞神經(jīng)系統疾病藥物開(kāi)發(fā)中，血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）長(cháng)期以來(lái)被視為限制大分子藥物發(fā)揮作用的主要障礙。尤其對于分子量較大、親水性強的多肽或蛋白藥物，其腦內遞送往往依賴(lài)侵入性操作或借助特殊載體系統，嚴重制約了療效發(fā)揮與臨床可行性。然而，近日來(lái)自芬蘭 Herantis Pharma 的一項進(jìn)展，展示了擬肽藥物在穿越血腦屏障、作用于中樞神經(jīng)系統疾病中的突破性潛力。

       Herantis 正在開(kāi)發(fā)的一款候選藥物 HER-096，是一種以 CDNF（cerebral dopamine neurotrophic factor，腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養因子）活性位點(diǎn)為基礎，通過(guò)理性設計構建的合成擬肽分子（synthetic peptidomimetic）。HER-096 模擬 CDNF 的關(guān)鍵功能區域，在保留其神經(jīng)保護作用的同時(shí)，克服了CDNF本體需顱內給藥的技術(shù)瓶頸，具備皮下注射即可高效穿越 BBB的藥代優(yōu)勢。

       在機制上，HER-096 通過(guò)調控內質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)Unfolded Protein Response（UPR）通路，幫助恢復細胞內蛋白穩態(tài)（proteostasis），從而防止毒性蛋白聚集、減緩神經(jīng)元凋亡。此外，該分子還顯示出抗炎作用，可減少病灶腦區的慢性神經(jīng)炎癥。這種多模式（multi-modal）的機制使其具有不止緩解癥狀，而是從根源延緩甚至阻斷帕金森病進(jìn)程的潛力。

       從臨床推進(jìn)路徑來(lái)看，HER-096 已完成帕金森病 1a 期臨床試驗，結果顯示其皮下注射后的安全性良好，并成功檢測到腦組織中的藥物暴露水平，證明其具備跨越 BBB 的能力。目前正在進(jìn)行的 1b 期研究包括兩個(gè)部分：第一部分為單劑量遞送至健康志愿者；第二部分為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，分別在帕金森病患者中進(jìn)行 200 mg 與 300 mg 劑量的兩次/周皮下注射，共持續四周。該研究的主要終點(diǎn)為安全性與藥代學(xué)參數，同時(shí)還將探索生物標志物變化與癥狀評分（如 MDS-UPDRS 評分）等療效相關(guān)指標。根據 Herantis 公布的最新進(jìn)展，最后一個(gè)患者隊列已完成首次給藥，頂線(xiàn)數據預計將于 2025 年 9 月公布。

       HER-096 的出現，不僅代表著(zhù)帕金森病治療策略的一種體系性的突破，也為“多肽類(lèi)藥物如何以非侵入方式有效遞送至中樞”這一業(yè)界難題，提供了新思路。作為一款基于擬肽設計、具備 BBB 穿透能力、可皮下注射遞送并擁有潛在疾病修飾機制的創(chuàng )新分子，HER-096 為多肽藥物在中樞神經(jīng)系統疾病中的應用打開(kāi)了新局面。

圖1. HER-096的可能化學(xué)結構。

       2.獨特的Retro-inverso多肽設計

       如圖1所示，HER-096是一款全D-型氨基酸多肽。更準確的說(shuō)，它是一個(gè)retro-inverso的多肽。

       多肽藥物因其高度特異性和良好的靶點(diǎn)識別能力，在多種疾病治療中展現出獨特優(yōu)勢。然而，其廣泛應用尤其在中樞神經(jīng)系統（CNS）疾病中的推廣，常受限于以下兩方面難題：一是易受蛋白酶降解導致血漿半衰期短，二是難以穿越血腦屏障（BBB）。為突破這一局限，科研人員發(fā)展出多種多肽穩定化策略，retro-inverso 擬肽設計便是其中具有代表性的途徑之一。

 圖2. Retro-inverso多肽設計示意圖。

       所謂 retro-inverso（逆序-反構）多肽，是指將天然多肽的氨基酸序列完全反轉，并將每個(gè)殘基替換為對應的 d-型構型（圖2）。盡管主鏈序列和構型發(fā)生改變，但這種反轉-鏡像的雙重操作可以在三維空間中保留側鏈的相對排列方式不發(fā)生顯著(zhù)變化，從而保留多肽與靶點(diǎn)相互作用所需的關(guān)鍵識別特征。由于天然蛋白酶主要識別 l-型氨基酸構成的肽鍵，retro-inverso 擬肽具有極強的蛋白酶抗性和優(yōu)異的體內穩定性。此外，反構結構還可能影響其分子構象與疏水性，提高血腦屏障的通透性，使其具備更強的中樞遞送潛力。

       得益于上述結構優(yōu)勢，retro-inverso 多肽藥物設計近年來(lái)被廣泛用于以下多個(gè)方向：

       • 神經(jīng)退行性疾?。喝缗两鹕?、阿爾茲海默病，用于模擬神經(jīng)營(yíng)養因子（如 CDNF）并增強 BBB 通透性；

       • 腫瘤與自身免疫疫苗：作為抗原表位或 CTL 激活肽；

       • 蛋白-蛋白相互作用抑制劑：模擬蛋白界面片段用于信號通路干預；

       • 抗菌或抗病毒肽：如 HIV entry inhibitors、抗菌穿膜肽；

       • 皮膚抗老化與再生產(chǎn)品：促進(jìn)膠原合成、減少炎癥，應用于護膚品開(kāi)發(fā)。

       HER-096 正是這一設計理念的代表性應用。根據 Herantis Pharma 提交的國際專(zhuān)利 WO2021/123050 A1，HER-096 來(lái)源于腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養因子（CDNF，一類(lèi)新型神經(jīng)營(yíng)養蛋白）C 端功能片段，該區域是 CDNF 調控內質(zhì)網(wǎng)應激和神經(jīng)保護作用的核心結構。研究團隊發(fā)現，CDNF 及其家族成員 MANF 雖具有顯著(zhù)神經(jīng)保護活性，但因分子較大、代謝不穩定且難以穿越 BBB，不適合作為常規藥物使用。為此，他們設計了多種由 CDNF的C 端區域衍生的 8–32 個(gè)氨基酸殘基的 retro-inverso 擬肽，其中 HER-096 為最 具代表性的候選物之一。

       專(zhuān)利明確指出，retro-inverso 的構型可在不損害生物活性的前提下，大幅度改善分子的體內藥代性能。在體外實(shí)驗中，retro-inverso 擬肽在大鼠和人血漿中的半衰期顯著(zhù)延長(cháng)，穩定性大幅優(yōu)于天然序列；在 3D 血腦屏障模型中也表現出更高的滲透效率。同時(shí)，HER-096 仍然保持對關(guān)鍵通路的功能作用：包括保護多巴胺神經(jīng)元免受 MPP毒性損傷、減少 α-突觸核蛋白聚集、并激活 PERK 和 IRE1 通路等 UPR 相關(guān)信號軸。

       此外，專(zhuān)利還展示了多個(gè) parent/retro-inverso 多肽對比實(shí)驗的數據，明確證明反構設計不僅不削弱活性，反而在多項功能指標上有所提升。這一策略的成功使 HER-096 能夠以皮下注射方式遞送，在臨床開(kāi)發(fā)中避免了傳統神經(jīng)營(yíng)養因子類(lèi)蛋白所需的顱內給藥路徑，從而顯著(zhù)提升了其轉化潛力與可及性。

       Retro-inverso 多肽的結構設計不僅代表著(zhù)多肽藥物化學(xué)的一次方向性飛躍，也為中樞神經(jīng)系統疾病中原本“望而卻步”的多肽治療提供了可行解決方案。HER-096 的案例展示了這一策略的實(shí)際轉化能力，為未來(lái)多肽類(lèi)中樞治療藥物的開(kāi)發(fā)提供了重要參考與范式。

       3.其它中樞神經(jīng)系統疾病Retro-inverso多肽藥物開(kāi)發(fā)

       在中樞神經(jīng)系統（CNS）靶向藥物開(kāi)發(fā)中，穿越血腦屏障仍是關(guān)鍵挑戰之一。為實(shí)現對腦瘤的精準遞送，Ayo 等人開(kāi)展了一項系統性研究，評估穿腦遞送肽 A-CooP（序列：H-ACGLSGLGVA-NH）及其 retro-inverso版本在膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma）中的靶向能力，并探索其與腦部表達蛋白 FABP3（fatty acid binding protein 3）的相互作用。

       研究表明，天然序列的 A-CooP 肽能夠有效結合 FABP3，并顯示出對膠質(zhì)瘤模型的組織定位能力，而RI-A-CooP 多肽作為 retro-inverso 版本，采用反轉序列和全 d-型構型設計，提高體內穩定性和延長(cháng)血中半衰期。雖然其與 FABP3 的結合親和力明顯低于原始 l-型序列，但在熒光成像實(shí)驗中，RI-A-CooP 仍然表現出對膠質(zhì)瘤異種移植模型的一定組織定位能力。這表明，盡管retro-inverso多肽在高親和力結合上存在一定損失，但其在保持靶向能力的同時(shí)顯著(zhù)增強了結構穩定性，使其具備進(jìn)一步用于遞送平臺開(kāi)發(fā)的潛力。

       這項研究提供了兩方面的重要啟示：

       • Retro-inverso多肽在 CNS 遞送中具有結構穩定與靶向能力的可調節性，尤其適用于對小肽段依賴(lài)較少、側鏈識別主導的靶點(diǎn)；

       • BBB 穿越能力不僅取決于親和力，還與多肽穩定性、體內循環(huán)時(shí)間、被動(dòng)/主動(dòng)轉運機制密切相關(guān)，Retro-inverso多肽在這方面顯示出良好基礎。

       在 2024 年發(fā)表于 Alzheimer’s & Dementia 的研究中，Aggidis 等人開(kāi)發(fā)了一種新型 retro-inverso 構型的 D-型多肽 RI-AG03，用于抑制 Tau 蛋白聚集，展現出對阿爾茨海默病及其它與Tau蛋白相關(guān)疾病的潛在管理作用。RI-AG03 的設計基于 Tau 蛋白兩個(gè)已知的聚集熱點(diǎn)區域： V306QIVYK311 和 V275QIINK280，是目前文獻中少數可同時(shí)靶向這兩個(gè)區域的多肽抑制劑之一。通過(guò)序列優(yōu)化與反構設計，RI-AG03 實(shí)現了兩個(gè)關(guān)鍵目標：其一是通過(guò) retro-inverso 改造構建全 d-型氨基酸序列，提高了蛋白酶穩定性和體內半衰期；其二是在保持與 Tau 聚集熱點(diǎn)位點(diǎn)特異性結合的同時(shí)，有效抑制了 Tau 蛋白在體外和體內的聚集。

       實(shí)驗結果表明，RI-AG03 在體外能以低至 5–7 μM 的濃度有效抑制 Tau 多肽片段形成 β 折疊纖維，阻斷有毒寡聚體和原纖維的生成。在果蠅模型中，RI-AG03 顯著(zhù)改善了人源 Tau 過(guò)表達誘導的神經(jīng)退行性表型，包括眼部結構紊亂和壽命縮短，并在劑量依賴(lài)實(shí)驗中顯示出良好的生物活性。這些數據綜合支持 RI-AG03 能穿越血腦屏障，并在體內中樞系統環(huán)境中有效發(fā)揮功能。

       這項研究的重要意義在于首次系統驗證了 retro-inverso 多肽在中樞神經(jīng)系統疾病中的應用潛力，不僅展現了其作為穩定型多肽聚集抑制劑的功能，還提供了穿越 BBB 的實(shí)驗證據和體內神經(jīng)保護效果。這一成果為多肽類(lèi)神經(jīng)退行性疾病藥物開(kāi)發(fā)提供了新方向，強調 retro-inverso 構型在解決穩定性、遞送性與靶點(diǎn)結合之間平衡的獨特價(jià)值。

       4. Retro-inverso多肽藥物上市：任重道遠

       隨著(zhù) HER-096 等代表性候選物進(jìn)入臨床階段，retro-inverso 多肽正逐漸從概念探索走向實(shí)際應用。通過(guò)序列反轉與全 d-型構型設計，這類(lèi)分子在提升蛋白酶穩定性、延長(cháng)體內半衰期以及增強血腦屏障穿透能力方面表現出獨特優(yōu)勢，尤其在中樞神經(jīng)系統疾病的治療中展現出令人期待的潛力。它不僅拓展了多肽藥物的結構邊界，也為傳統難以遞送的小肽提供了全新的藥物化解決方案。

       然而，retro-inverso 多肽作為一種非天然構型的設計策略，其臨床轉化仍面臨多重挑戰。結構反構雖可在一定程度上保留功能，但并不總能準確復制原肽的生物活性，尤其在結合界面依賴(lài)主鏈構象的靶點(diǎn)中，可能導致功能衰減。此外，全 d-型結構的長(cháng)期體內行為尚未被充分理解，免疫原性、組織蓄積以及代謝路徑等問(wèn)題仍需通過(guò)系統的非臨床研究加以明確。在藥學(xué)開(kāi)發(fā)方面，如何對其進(jìn)行質(zhì)量控制、雜質(zhì)界定和生物等效性評價(jià)，也對現有的開(kāi)發(fā)范式提出了新的挑戰。

       盡管如此，retro-inverso 多肽的出現無(wú)疑為多肽類(lèi)藥物在中樞疾病領(lǐng)域注入了新的可能。未來(lái)，隨著(zhù)結構設計工具、遞送平臺與臨床評價(jià)體系的不斷成熟，這一策略有望為神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤及其他難以治療的中樞病癥提供一類(lèi)兼具穩定性、功能性與可開(kāi)發(fā)性的創(chuàng )新藥物形式。HER-096 的推進(jìn)只是起點(diǎn)，而非終點(diǎn)。retro-inverso 多肽真正的潛力，才剛剛開(kāi)始被認識和釋放。

       Ref.

       Preston, G. W. Different directions for retro-inverso peptides. J. Peptide Sci. 2022. 28, e3384

       Ayo A, Figueras E, Schachtsiek T, Budak M, Sewald N, Laakkonen P.. Tumor-Targeting Peptides: The Functional Screen of Glioblastoma Homing Peptides to the Target Protein FABP3 (MDGI). Cancers. 2020; 12(7): 1–19.

       Aggidis A, Devitt G, Zhang Y, Chatterjee S, Townsend D, Fullwood NJ, Ortega ER, Tarutani A, Hasegawa M, Cooper A, Williamson P, Mendoza-Oliva A, Diamond MI, Mudher A, Allsop D. A novel peptide-based tau aggregation inhibitor as a potential therapeutic for Alzheimer's disease and other tauopathies. Alzheimers Dement. 2024 Nov;20(11):7788-7804.

       RETRO-INVERSO PEPTIDES. HERANTIS PHARMA OYJ. WO 2021/123050 Al. 24. 06. 2021.

       First patients dosed in final cohort of Phase 1b clinical trial of HER-096 for Parkinson’s disease. Herantis Pharma Press Release. 13. 05. 2025.