周公恐懼流言日，王莽恭謙未篡時(shí)。假使當年身先死，一生真偽有誰(shuí)知？

       1、Elevidys反常批準過(guò)程背后的“貴人”

       無(wú)論爭議多大，Sarepta的杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）基因療法Elevidys最終還是獲得了FDA的全面審批。在III期臨床主要終點(diǎn)失敗的情況下將加速批準升級為全面批準，并且擴大了標簽的年齡范圍，監管過(guò)程中反常的一路綠燈背后，是引發(fā)巨大爭議的FDA CBER主任Peter Marks。正是此君的力排眾議，當初甚至BLA申請都不會(huì )被接受的Elevidys最終奇跡般地獲得了FDA的全面批準。Peter Marks的“一言堂”行為已經(jīng)成為了行業(yè)熱議的話(huà)題。

       Sarepta最初為Elevidys提交BLA申請時(shí)，FDA內部的意見(jiàn)是直接拒絕BLA申請的，但Peter Marks要求手下人員接受并進(jìn)行監管評審，最終在2023年給予了Elevidys加速批準的監管決定。Sarepta在接下來(lái)的上市后驗證性研究中并沒(méi)有達到最初設定的主要臨床終點(diǎn)，只是實(shí)現了幾個(gè)次要終點(diǎn)，在這樣的不利情況下仍然能夠獲得FDA的全面批準，并且擴大的年齡標簽，這不得不說(shuō)是有貴人相助，而Elevidys背后的這個(gè)“貴人”則非Peter Marks莫屬。

       Marks在Elevidys的審批過(guò)程中史無(wú)前例地對FDA內部的決定“三聯(lián)”否決，包括是否接受Elevidys的BLA申請、是否授予Elevidys加速批準，以及是否將Elevidys的加速批準升級為全面批準并擴大標簽年齡范圍。在這三項關(guān)鍵決定中Marks都與FDA內部審評人員意見(jiàn)相左。FDA對于為何在三次重大抉擇中都選擇了“服從”Peter Marks的問(wèn)題三緘其口，FDA也沒(méi)有回答為什么在決定全面批準的決定之前不征求咨詢(xún)委員會(huì )的意見(jiàn)（FDA只是去年在加速批準之前召開(kāi)了咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議）。對于Peter Marks的行為沒(méi)有先例可循的責問(wèn)，FDA同樣選擇了回避。在“善后”問(wèn)題上“無(wú)為而治”的FDA只是向外界提供了Peter Marks的批準備忘錄，以及三份紀錄FDA審查員的反對意見(jiàn)的備忘錄，而公布這些文件都是FDA的標準程序。

       2、Peter Marks究竟是英明決斷還是行事武斷

       盡管在這些問(wèn)題上“秋后算賬”對于Elevidys的命運不會(huì )產(chǎn)生影響（實(shí)際上Sarepta股價(jià)自6月20日FDA宣布監管審批決定之后就已上漲了36%），但FDA在這款產(chǎn)品審批過(guò)程中所表現出的前所未有的反常規行為將產(chǎn)生非常深遠的影響，包括對未來(lái)項目的監管審查、評審標準的一致性把握，以及外界對于FDA權威性的信任度，都將形成難以言傳的作用。耶魯大學(xué)醫學(xué)院助理教授Reshma Ramachandran對FDA在此項監管審批過(guò)程中的表現感到無(wú)法理解，“我對FDA的大膽感到震驚。事實(shí)上，只有一個(gè)人能夠實(shí)現這一點(diǎn)，他凌駕于其他人之上，這讓我感到震驚。” Ramachandran還是Doctors for America組織FDA工作組的負責人，該工作組一直以來(lái)都積極于針砭FDA的不當行為。

       Doctors for America FDA工作組表示，接受Elevidys這種療法的患者未來(lái)可能無(wú)法接受更先進(jìn)的療法，因為他們已經(jīng)產(chǎn)生了針對病毒載體的抗體，這些病毒載體在基因療法中提供遞送功能。該組織還表示，Elevidys的批準阻斷了對其進(jìn)一步的研究，因為在這些后續研究中向患者提供安慰劑的做法不僅是不切實(shí)際的，而且是不道德的。然而杜氏肌營(yíng)養不良癥患者權益倡導者卻提出了相反的論點(diǎn)，他們認為設定高于Elevidys的治療標準意味著(zhù)DMD患者可能將永無(wú)天日。

       在Marks的公開(kāi)備忘錄中，他承認了Elevidys在其上市后驗證性的III期研究中并未達到主要終點(diǎn)。畢竟在統計學(xué)面前，數據就是一切結論的全部來(lái)源。在NDA和BLA申請中，偶爾會(huì )遇見(jiàn)主要終點(diǎn)失敗但仍然遞交申請的情況。Marks在他的備忘錄中寫(xiě)道：“有時(shí)會(huì )這種情況會(huì )在遞交給FDA的監管文件中遇到。在高度未滿(mǎn)足的醫療領(lǐng)域，FDA需要采取全局把握的態(tài)度，以確定產(chǎn)品是否可以得到批準。”有意思的是，Marks在這段闡述中引用了JAMA Internal Medicine上的一篇文章作為背書(shū)，而其作者不是別人，恰好是批評Marks的Reshma Ramachandran。在那篇文章中，研究者針對FDA2021年爭議性地批準Aduhelm的決定做出了分析。Aduhelm也是在多項主要終點(diǎn)失敗的情況下獲得了FDA的加速批準。那項研究同時(shí)指出，2018年到2021年間，FDA批準的藥物中有10%存在一個(gè)或一個(gè)以上的失敗的主要終點(diǎn)。而Ramachandran的合作作者，耶魯大學(xué)醫學(xué)和公共衛生教授Joseph Ross表示，Marks對他們的研究的使用“具有誤導性“。Ross認為，他和Ramachandran的研究針對的是關(guān)鍵試驗之一為能達到主要終點(diǎn)的安慰。在2018年至2021年間有21起此類(lèi)案例，占同期批準的10%。但其中13例申請的第二項關(guān)鍵試驗表明藥物是有效的，這與Elevidys存在本質(zhì)上的不同。Ross指出，Elevidys的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，在獲得加速批準之后進(jìn)行的是III期驗證性臨床研究，也是它的第二次臨床試驗，目的是確認其有效性，但卻錯過(guò)了主要終點(diǎn)，就連之前加速批準的試驗數據也是否定的。除此之外，Sarepata對這款療效不確定的藥物標出的320萬(wàn)美元也是一個(gè)問(wèn)題。Ross認為，“當沒(méi)有有效的治療方法時(shí)，很難說(shuō)不，特別是對于孩子。但我們不斷看到的是，FDA實(shí)際上提供的是昂貴且無(wú)效的療法。在美國的醫療保健系統中，這可能導致家庭破產(chǎn)，而只有極少數人可能從這些藥物中真正受益。”

       Ross認為，Peter Marks本可以通過(guò)自己的地位和身份給Elevidys一個(gè)更精準的定位，而不是不加限制地使用于所有年齡段的患者。Sarepta本應該進(jìn)行更多針對不同年齡段的研究，這本就是促使他們進(jìn)行更多研發(fā)創(chuàng )新活動(dòng)的源動(dòng)力，但情況卻并非如此，他們“不戰而屈人之兵”地獲得了FDA的標簽擴大批準，自然也失去了深度研究的動(dòng)力。在被STAT問(wèn)及為什么沒(méi)有人或者機構對于Peter Marks的決定提出上訴，為什么沒(méi)有召開(kāi)咨詢(xún)委員會(huì )進(jìn)行全面批準的裁斷，以及Peter Marks的行為是否存在先例時(shí)，FDA表示，“FDA做出的任何監管決定都是建立在科學(xué)的基礎之上。與FDA做出的與醫療產(chǎn)品審查相關(guān)的每一項決定一樣，Elevidys的批準是基于提交的全部數據的全面審查。最終的決定是由FDA CBER主任Peter Marks博士做出的。在做出這一決定時(shí)，Marks博士徹底審查了制造商提供的數據，同時(shí)考慮了審查小組的評估、疾病的嚴重程度和未滿(mǎn)足的醫療需求。”盡管如此，FDA也承認，Marks接受了審評小組對于產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的評估，但對產(chǎn)品有效性的數據的解讀給出了“不同的結論”。FDA表示，“在審查過(guò)程中，廣泛鼓勵科學(xué)交流思想，以確保對問(wèn)題進(jìn)行徹底審查。作為這一過(guò)程的一部分，FDA偶爾會(huì )面臨必須調和不同觀(guān)點(diǎn)的情況。”

       FDA的回復可謂滴水不漏，但卻言之無(wú)物。這份357字的聲明以“無(wú)可無(wú)不可”的態(tài)度“回應”了對FDA和Peter Marks的質(zhì)疑，卻沒(méi)有回答STAT提出的任何一個(gè)問(wèn)題。

       3、古今多少事，都付笑談中？

       無(wú)論如何，Peter Marks在對待Elevidys的監管審批過(guò)程中的表現為FDA招致了各種風(fēng)評。支持Marks行為的個(gè)人和團體認為，他在對待未滿(mǎn)足情況異常嚴峻的罕見(jiàn)病的先進(jìn)療法時(shí)表現出了快刀斬亂麻的行事風(fēng)格，避免了當斷不斷帶來(lái)的療法開(kāi)發(fā)裹足不前的被動(dòng)局面，為罹患DMD這樣缺乏有效療法疾病的患者帶來(lái)了新的希望。即便從統計學(xué)的角度來(lái)看，這些獲得額外照顧的基因療法未必適用于每一名患者，但對于任何一名患者和他的家人們，都希望自己是那個(gè)被命運眷顧的人。然而藥之不存，希望焉附？哪怕藥物數據存在爭議，對于這些患者和家人來(lái)說(shuō)也是翹首企盼的希望所在。對于他們來(lái)說(shuō)，寧肯FDA犯Type I error（錯誤地拒絕了原本正確的Null Hypothesis，即藥物原本無(wú)效，但被FDA認為有效，即所謂的“假陽(yáng)性”）而錯誤地批準。持這種觀(guān)點(diǎn)的不僅僅是患者和家屬，更有勢力范圍更大的患者權力倡導組織，他們對于FDA的監管決定影響不可謂“無(wú)所謂有，無(wú)所謂無(wú)”。

       然而從眾多行業(yè)從事者的角度來(lái)看，FDA對于監管標準尺度的把握不一將導致人們對這個(gè)機構信任度的下降。正如Doctors for America在質(zhì)疑FDA決定的公開(kāi)信中指出的那樣，“這一令人震驚的決定破壞了FDA的標準操作程序，無(wú)視科學(xué)數據，并危及該機構的信譽(yù)和公眾信任。”除此之外，Peter Marks在對待此事上獨斷專(zhuān)行的表現也令人感到意外。Doctors for America在其公開(kāi)信中指出，“我們深感震驚的是，這一批準似乎完全是由一個(gè)人決定的，即FDA生物制品評估和研究中心（CBER）主任Peter Marks。三個(gè)獨立的審評小組對最初的加速批準表示反對，再次反對這種全面和擴大標簽的批準。然而，在這兩種情況下，CBER主任都否決了專(zhuān)家機構的工作人員，并給予了Elevidys全面批準。這些基于主觀(guān)概念而非科學(xué)證據的批準實(shí)例表明，需要對FDA的程序和法規進(jìn)行外部評估，并考慮對機構政策的潛在改革。公眾應該相信，沒(méi)有一個(gè)FDA官員有能力推翻多個(gè)專(zhuān)家審查小組和高級副手的決定，而靠一己之力單方面批準一種藥物。”

       FDA和Peter Marks在Elevidys監管審批過(guò)程中的表現，不由得令人想起武侯祠前的一副楹聯(lián)：能攻心則反側自消，從古知兵非好戰；不審勢即寬嚴皆誤，后來(lái)治蜀要深思。

       Ref.

       1、Johnston JL, Ross JS, Ramachandran R. US Food and Drug Administration Approval of Drugs Not Meeting Pivotal Trial Primary End Points, 2018-2021. JAMA Intern Med. 2023;183(4):376–380. doi:10.1001/jamainternmed.2022.6444

       2、Shields, K. Statement Release: Doctors for America’s FDA Task Force Strongly Condemns FDA Approval of Elevidys. Doctors for America.

       3、Herper, M. How controversial was the decision by FDA’s Peter Marks to approve Sarepta’s gene therapy? Check its footnotes. STAT. 02. 07. 2024.