百尺竿頭更進(jìn)一步的Keytruda又有新的適應癥批準了，這已經(jīng)是FDA針對Keytruda做出的第40次適應癥監管批準，Keytruda已然“批準等身”。
1.Keytruda第40種適應癥獲批
6月17日，FDA批準了Keytruda與化療聯(lián)合使用，用于Keytruda單一治療之后的原發(fā)性晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者。這個(gè)批準使得Keytruda在與其競爭對手，GSK 的PD-1 抑制劑 Jemperli的較量中獲得了先機。Jemperli于 2023 年 7 月獲得 FDA 批準用于治療子宮內膜癌的一線(xiàn)治療，但僅限于一小部分具有錯配修復缺陷（dMMR）的患者，而Keytruda的適用患者人群則沒(méi)有錯配修復缺陷的限制，其適用范圍不受腫瘤基因組生物標志物限制。Keytruda 3 期 NRG-GY018 試驗結果表明，與單純化療相比，Keytruda+化療方案可將 dMMR 患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低 70%，將錯配修復功能正常（pMMR）患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低 40%。不過(guò)GSK已經(jīng)針對擴大Jemperli適用范圍（擴展到錯配修復功能正?；颊撸┻f交了sBLA申請并被FDA優(yōu)先審查，PDUFA時(shí)間為8月23日。
2.自帶管線(xiàn)（PIP, Pipeline-in-a-pill）藥物
已經(jīng)獲得40次適應癥批準的Keytruda自從2014年首次獲得加速審批以來(lái)，每年都有新適應癥獲得FDA的批準。其中2021年的批準數量達到8次，2022年只有1次，可能是受到疫情的影響所致（圖1）。
圖1. Keytruda每年獲批次數圖（注：包括加速批準和之后的全面批準）。
從Keytruda的適應癥數量就不難看出，它是一款標準的PIP（Pipeline-in-a-pill）產(chǎn)品，也就是自帶管線(xiàn)的藥物。廣闊的適應癥范圍決定了Keytruda超強的處方量和銷(xiāo)售額。2023年Keytruda全球收獲250億美元的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，正式從Humira中接過(guò)了藥王之冠（2023年的藥王實(shí)際上是新冠疫苗Comirnaty）。與Keytruda一樣，Humira也是一款PIP藥物。Humira獲得的FDA批準數為12次，適應癥從克羅恩病到類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎再到銀屑病。
從分子水平上理解疾病的病理，就不難理解看似不同的疾病可能具有共同致病機理這一現象。例如兩種截然不同的癌癥可能由一種常見(jiàn)的致癌蛋白驅動(dòng)，這表明一種有效靶向這種靶點(diǎn)的藥物可用于治療多種不同的癌癥。這也是所謂的“泛腫瘤療法（tumor-agnostic therapy）”產(chǎn)生的基礎。這種情況在腫瘤學(xué)和自免疫學(xué)中較為常見(jiàn)。例如治療多種自免疫疾病的類(lèi)固醇（如潑尼松、可的松、皮質(zhì)醇等），可用于治療從哮喘到關(guān)節炎的各種疾病。還有Humira，相對于類(lèi)固醇來(lái)說(shuō)Humira是一種選擇性更高的藥物，通過(guò)靶向腫瘤壞死因子（TNF）來(lái)發(fā)揮作用，阻止了TNF與其細胞表面的受體結合，從而抑制了TNF引發(fā)的炎癥信號傳導。Humira獲批的適應癥包括眾多自免疫疾病。
PIP藥物是一種制藥公司都夢(mèng)寐以求的重磅模式，其利益非常直接明顯：
● 臨床成本更低：一旦藥物在一種適應癥中獲批，首次試驗的初始成本就可以在新啟動(dòng)的試驗中稀釋。公司不必啟動(dòng)新的discovery和臨床前項目。
● 最大化商業(yè)潛力：PIP藥物可以追求多個(gè)離散的患者群體，從而最大化其市場(chǎng)規模。
● 商業(yè)化效率：僅憑一種藥物，一家公司就可以實(shí)現大量銷(xiāo)售節省，并且每次新批準及其市場(chǎng)吸收都會(huì )因之前的批準而擴大。
2023年銷(xiāo)售額業(yè)績(jì)增長(cháng)最快的十款藥物中，有五款的適應癥數量大于等于三個(gè)。
Keytruda去年銷(xiāo)售額250億美元，同比增長(cháng)41億美元。Dupixent (dupilumab) 和 Darzalex (daratumumab) 的年增長(cháng)量分別為 26 億美元和 18 億美元，它們各自擁有五種和六種適應癥。2023 年，Dupixent 的銷(xiāo)售額達到 116 億美元。Dupixent有可能獲批用于治療慢性阻塞性肺病 (COPD)，這將進(jìn)一步擴展這款PIP藥物的市場(chǎng)規模。相比之下，Darzalex 專(zhuān)門(mén)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，但被納入多種治療方案，從一線(xiàn)患者到多種治療方案失敗的患者。與 Keytruda 一樣，它已成為其領(lǐng)域的基石治療藥物。
AbbVie 的新一代超重磅炸彈Skyrizi (risankizumab) 繼承了其前輩Humira的風(fēng)骨，被批準用于牛皮癬、銀屑病關(guān)節炎和克羅恩病的治療，與另一款迅速竄紅的AbbVie資產(chǎn)Rinvoq (upadacitinib) 一起支撐起了Humira日薄西山之后的公司銷(xiāo)售業(yè)績(jì)。
阿斯利康的 Farxiga (dapagliflozin) 在 10 年前首次獲批用于治療糖尿病，之后也在穩步擴展其標簽范圍，獲得了包括糖尿病患者心力衰竭、射血分數降低的心力衰竭、慢性腎病等六次FDA批準。
雖然Ozempic和Wegovy使用范圍相對單一，但這兩款藥物都是由同一活性成分semaglutide灌裝的。Semaglutide也逐漸顯露了“包治百病”的氣質(zhì)，其潛在的應用范圍也包括心血管疾病、腎病、MASH，甚至延申到阿爾茨海默病這樣的神經(jīng)退行性疾病。
附表：Keytruda獲得FDA監管批準歷史
Ref.
Liu, A. Merck's Keytruda snags 40th US indication, leaps ahead of GSK with broad endometrial cancer approval. Fierce Pharma. 18. 06. 2024.
Keytruda FDA Approval History. Drug.com. Retrieved on 18. 06. 2024.
Shaywitz, D. It's A Drug! It's A Pipeline! It's A New Blockbuster Model! Forbes. 06. 03. 2024.
King, S. Spotlight On: Multi-indication brands dominate pharma’s leading growth driver list. First World PHARMA. 07. 03. 2024.
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