腫瘤學(xué)加速批準一直以來(lái)都是監管領(lǐng)域爭議最大的話(huà)題之一，而且其爭議程度和范圍都出現了不斷擴大的趨勢。之前圍繞腫瘤學(xué)加速批準產(chǎn)品的熱議話(huà)題主要集中在無(wú)效的上市產(chǎn)品之上，包括監管機構在審評過(guò)程中的透明度、臨床終點(diǎn)標準的選擇、生物標志物的合理性、上市后驗證性研究的時(shí)間規定，以及對于無(wú)效產(chǎn)品的撤回機制等。然而一位美國參議員日前對安進(jìn)腫瘤學(xué)產(chǎn)品Lumakras的開(kāi)火卻暴露了加速批準制度中一項此前并沒(méi)有受到高度關(guān)注的問(wèn)題：劑量。

       1. 藥品加量又加價(jià)背后的問(wèn)題

       參議員Dick Durbin指責安進(jìn)"將產(chǎn)品利潤置于患者利益之上"。理由是安進(jìn)在他們的腫瘤學(xué)產(chǎn)品銷(xiāo)售中選擇了高劑量的版本，而不是低價(jià)低毒性的低劑量版本。爭議的焦點(diǎn)是Lumakras (sotorasib)。這款小分子口服藥針對經(jīng)過(guò)至少一次全身治療后患有 KRAS G12C 突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者，每片劑量為120 mg（也有320 mg的新劑型）。2021年5月，FDA以加速批準了Lumakras。在授予其加速批準的同時(shí)，FDA要求安進(jìn)一項上市后驗證性試驗來(lái)確認早期的測試結果，并檢查不同劑量的安全性和有效性。

       2023年12月，在得到了安進(jìn)的數據之后，FDA認定驗證性試驗不可接受，并要求安進(jìn)進(jìn)行另一項試驗，并且設定了2028年2月的期限。在此期間，FDA仍然允許安進(jìn)銷(xiāo)售每日960 mg的Lumakras。盡管如此，FDA并不認為960 mg是Lumakras的最佳劑量，因為去年10月份發(fā)布的一項研究表明，960 mg在功效方面與240 mg劑量相似。美國參議員Dick Durbin日前就這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了深度問(wèn)責。他在5月10日致安進(jìn)的一份信中指出，雖然不同劑量有效性相似，但低劑量版本可以顯著(zhù)降低毒性和副作用，而安進(jìn)從未公開(kāi)解釋過(guò)"抓大放小"的理由。Durbin明心見(jiàn)性地直指問(wèn)題的核心，稱(chēng)安進(jìn)的這個(gè)行為體現他們將利益最大化而罔顧患者和美國民眾的思想。

       圖片來(lái)源：lumakrashcp.com

       Lumakras每片劑量為120 mg，標價(jià)為100美元。960 mg的劑量標準意味著(zhù)患者每天需要服用8片，而240 mg劑量為2片。如果將合理劑量調整為每日240 mg，這就意味著(zhù)安進(jìn)的銷(xiāo)售額將僅為目前數量的25% （2/8）。2023年，Lumakras在美國的銷(xiāo)售額為1.97億美元。2024年第一季度，Lumkras收獲了8200萬(wàn)美元的凈銷(xiāo)售額額，同比增長(cháng)11%。Durbin在致安進(jìn)首席執行官Robert Bradway的信中指出，"不當的劑量決定會(huì )給患者和美國納稅人帶來(lái)巨大成本，光是 2022 年 Lumakras 就給Medicare帶來(lái)了 1.24 億美元的成本，這就證明了這一點(diǎn)。" 對于患者來(lái)說(shuō)，每片100美元，每日8片的劑量，意味著(zhù)每月的Lumakras費用將在2.4萬(wàn)美元左右。而如果調整成240 mg劑量的話(huà)，安進(jìn)每個(gè)月將在每名患者身上少收入1.8萬(wàn)美元。

       Durbin曾專(zhuān)門(mén)詢(xún)問(wèn)FDA 是否要求安進(jìn)更改其標簽，將劑量降低至 240 mg，以及安進(jìn)是否真的認為 960 mg的每日劑量對患者來(lái)說(shuō)是最佳劑量。如果是這樣，Durbin還詢(xún)問(wèn)為什么安進(jìn)又提交了較低劑量治療癌癥的專(zhuān)利申請。Durbin指的是安進(jìn)于 2021 年 3 月提交的較低劑量專(zhuān)利申請，他認為該專(zhuān)利申請表明安進(jìn)清楚 240 mg劑量更優(yōu)越。

       安進(jìn)目前的回復為，"根據針對多種癌癥類(lèi)型的多項臨床試驗的數據以及現實(shí)世界的證據，我們相信肺癌患者可以從每天一次的 960 mg劑量中受益。研究發(fā)現，較高劑量表現出更有利的風(fēng)險收益比"。安進(jìn)還表示，他們將對Durbin做出回應。

       2. FDA加速批準中忽略的劑量管理

       無(wú)論240 mg還是960 mg的劑量更合理，這起事件反映出了一個(gè)現實(shí)問(wèn)題，即FDA對于加速批準上市的藥物劑量設定缺乏有效的管理。芝加哥大學(xué)個(gè)性化治療中心負責人、醫學(xué)教授Mark Ratain對此表態(tài)稱(chēng)："藥物標簽中持續存在四倍劑量，這反映出 FDA 缺乏權威。960 mg并不是FDA 確認的適當劑量。" Ratain認為，盡管FDA首次發(fā)現了問(wèn)題，但他們并沒(méi)有勒令安進(jìn)進(jìn)行標簽修改，因為從法律上來(lái)看，安進(jìn)擁有該標簽的所有權，而藥物仍然可以在加速批準的計劃框架下繼續銷(xiāo)售。如果安進(jìn)完成了FDA規定的三期試驗，并將加速批準升級為全面批準，彼時(shí)FDA將有機會(huì )視結果要求將推薦劑量修改為240 mg。從這一角度來(lái)看，安進(jìn)的III期驗證性試驗失敗倒成為了一件"塞翁失馬，焉知非福"的事情，這給了他們四年額外的時(shí)間（至2028年2月）以一片100美元的價(jià)格繼續銷(xiāo)售960 mg版本的Lumakras藥物。Ratain認為，這種行為不僅為患者和付款人帶來(lái)了原本可能避免的成本負擔，而且還給患者造成了過(guò)多的毒性。960 mg和240 mg功效相似，那么額外攝入的那720 mg又做了什么？

       3. 加速批準未來(lái)的劑量監管考量

       對于 FDA 來(lái)說(shuō)，改變 Lumakras的劑量可能為時(shí)已晚，盡管原則上來(lái)說(shuō)FDA仍有可能在最終批準之前要求安進(jìn)更新治療法方案。FDA其實(shí)已經(jīng)意識到腫瘤學(xué)產(chǎn)品的劑量選擇的關(guān)鍵性。為此他們在2021年推出了Optimus計劃，旨在改革腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中劑量?jì)?yōu)化和劑量選擇的范式。此前的劑量選擇通?；诩毎拘曰熕幬?，而對分子靶向治療的劑量表征不足。對于這些新型療法的劑量和時(shí)間表規定上的缺陷，可能導致劑量不當。不僅沒(méi)有能夠提供額外的療效，反而造成嚴重的毒性。Optimus計劃的目標是通過(guò)教育、創(chuàng )新和與公司、學(xué)術(shù)界、專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì )、國際監管機構和患者的合作，推動(dòng)劑量?jì)?yōu)化的范式。包括提供機會(huì )并鼓勵藥物開(kāi)發(fā)者在其開(kāi)發(fā)計劃的早期與FDA腫瘤審查部門(mén)會(huì )面，討論劑量發(fā)現和劑量?jì)?yōu)化問(wèn)題，以及利用非臨床和臨床數據進(jìn)行劑量選擇和優(yōu)化策略。

       在與開(kāi)發(fā)商的會(huì )議上，FDA會(huì )強調劑量?jì)?yōu)化，尤其是準備首次在患者身上測試藥物時(shí)。這種要求為制藥商增加了不小的壓力，可能意味著(zhù)六個(gè)月到一年以及數百萬(wàn)美元的額外投入。從某種程度來(lái)看， Optimus 計劃代表了 FDA 解決加速批準流程中的固有缺陷而做出的"亡羊補牢"的努力，尤其是對于治療癌癥的新型藥物。根據Optimus計劃，安進(jìn)本可以找到更低的劑量，而不是因循舊模式逐漸增加劑量，直到看到重大副作用出現。每日服用8片960 mg劑量的Lumakras對于很多患者造成了強烈的副作用。FDA 在對 Lumakras的審查中指出，在 1 期研究中，當暴露于960 mg劑量的五分之一時(shí)，腫瘤就會(huì )縮小。在早期試驗中測試的所有劑量中，Lumakras在血液中達到的濃度大致相同，這表明在較高劑量下，這款藥物大多只是加劇腹瀉、嘔吐和口腔潰瘍等副作用。

       癌癥藥物開(kāi)發(fā)的特殊性在于其起源于化療，目標是損害盡可能多的癌細胞，但同時(shí)也破壞大量的健康組織。 "最大耐受劑量"是開(kāi)發(fā)者研究的內容之一，并出現在藥物的標簽上。至少一些從業(yè)者已經(jīng)對 FDA 關(guān)于Lumakras的提示做出了回應。 凱撒醫療機構的發(fā)言人Stephen Shivinsky表示，在他們的 醫療系統中，肺癌專(zhuān)家從較低劑量的藥物開(kāi)始。

       芝加哥大學(xué)的Ratain教授在近期的一次會(huì )議上曾經(jīng)建議CMS（醫療保險與醫療補助服務(wù)中心）按照每天240 mg的標準支付Lumakras的費用，但CMS發(fā)言人表示，在FDA在勒令安進(jìn)更改標簽之前他們無(wú)權這樣處理?？上攵?，制藥公司通常不愿意投入成本進(jìn)行FDA要求的這種上市后劑量對比研究。2018 年，Ratain 和其他研究人員對強生的前列腺癌藥物abiraterone（商品名Zytiga）進(jìn)行了劑量試驗。他們發(fā)現，隨餐服用一顆 250 mg的Zytiga與空腹服用四顆（1 g）的效果一樣，而標簽上的規定則是后者。

       Emory University的Harvey說(shuō)，像這樣的上市后研究很難進(jìn)行。除了開(kāi)發(fā)商不愿意降低劑量、割舍利潤之外，患者也不愿意參加可能需要服用較低劑量的試驗，因為大多數人傾向于相信"劑量越多越好"。

       對于FDA來(lái)說(shuō)，加速批準的過(guò)程可能導致的劑量問(wèn)題通過(guò)Lumakras已經(jīng)暴露得非常明顯。在沒(méi)有進(jìn)行劑量?jì)?yōu)化的情況下加速上市，制藥商對于上市后的劑量研究可能會(huì )"心猿意馬"，而FDA即便在掌握了證據的情況下也有可能選擇慎重出手。那么在這種局面之下，利益受損的就只有患者和支付人了。這也為未來(lái)FDA以怎樣的標準處理加速批準項目提供了新的課題。

       Ref.

       Ratain, M. J. What's the right dose of sotorasib? Is it 240 mg qd or 4x that? The Cancer Letter. 08. 09. 2023.

       Project Optimus. FDA. 01. 05. 2024.

       Goldberg, P. ESMO discussants urge physicians to prescribe lower dose of Amgen's sotorasib. The Cancer Letter. 17. 11. 2023.

       Silveman, E. Lawmaker accuses Amgen of placing profits above patients with dosing for a cancer drug. STAT. 14. 05. 2024.