3月份兩起臨床研究結果的失敗引發(fā)了行業(yè)內部對于臨床研究設計的關(guān)注。

       3月12日，Acadia Pharmaceuticals 宣布他們的產(chǎn)品Nuplazid（pimavanserin）在454名患有精神分裂癥陰性癥狀的成年患者參加的III期A(yíng)DVANCE-2研究中失敗。Nuplazid是一種非典型抗精神病藥，用于治療與帕金森病相關(guān)的精神病引起的幻覺(jué)和妄想，它是該適應癥的唯一獲批藥物，于2016年4月29日獲得FDA的監管審批。

圖片來(lái)源：Nuplazid.com

       Acadia 一直試圖將 Nuplazid 的標簽擴展到更廣泛的失智相關(guān)的精神病領(lǐng)域，這條路線(xiàn)在2021年被證明行不通。Acadia隨后將希望傾注在了ADVANCE-2 III期研究，針對精神分裂癥，但也無(wú)果而終。兩次標簽擴展的努力如今都不幸以失敗的結局慘淡落幕。

       其實(shí)ADVANCE-2的失敗早在Nuplazid的II 期 ADVANCE-1 研究中就已經(jīng)初現端倪。2019 年 11 月下旬，Acadia 宣布在對 403 名精神分裂癥陰性癥狀患者進(jìn)行的 II期A(yíng)DVANCE-1 研究中，Nuplazid 取得了"陽(yáng)性頂線(xiàn)結果"。其主要終點(diǎn)為 26 周后陰性癥狀評估 16 (NSA-16) 總分相對于基線(xiàn)的變化。ADVANCE-1 研究結果的 p 值為 0.043，效應大?。‥ffect Size）為 0.21。

       此處涉及兩個(gè)臨床研究非常關(guān)鍵的表征結果：p值和效應大?。╡ffect size）。這兩個(gè)參數互為補充，是FDA檢查臨床結果的重要參考。P值表征的是臨床研究的兩個(gè)隊列（例如安慰劑和研究組）之間是否存在統計意義上的顯著(zhù)區別。這通常是研究人員最為看重的結果之一。如果p值表明研究組同安慰劑組之間存在著(zhù)統計意義上的顯著(zhù)區別，那么該研究就有可能被視為成功（當然存在例外情況，例如FDA前不久拒絕的默沙東慢性咳嗽藥物Gefapixant），如果p值顯示兩個(gè)隊列不存在統計意義的顯著(zhù)區別的話(huà)，那么這個(gè)藥物的前景就堪憂(yōu)了（當然也存在例外，例如Sarepta的杜氏肌營(yíng)養不良癥基因療法Elevidys）。

       人們有一種普遍的誤區，認為p值低于設定的顯著(zhù)性水平（significance level，α，通常設定為0.05）就代表測試藥物同安慰劑之間存在顯著(zhù)差異。但前文提及，p值小于0.05但被FDA拒絕批準的申請是存在的。這就在"統計顯著(zhù)"的基礎上引入了"臨床意義"的表征。正如FDA在拒絕批準默沙東慢性咳嗽藥物Gefapixant的評估報告中表述的那樣， "統計顯著(zhù)性本身并不表明檢測到的效果是否對應于有臨床意義的治療效果。 因此，FDA專(zhuān)家委員會(huì )面臨的問(wèn)題不是具有統計學(xué)意義，而是這些微小的治療效果是否具有臨床意義。"

       由此可知，除了p值之外，FDA同樣關(guān)注臨床意義。臨床意義背后的是這個(gè)"真實(shí)世界"的"實(shí)際顯著(zhù)性"（相對于p值表征的統計顯著(zhù)性），可以通過(guò)"效應大小"（Effect Size）這個(gè)參數表征。

       統計顯著(zhù)性本身可能會(huì )產(chǎn)生誤導，因為它受到樣本量的影響。增加樣本量理論上更有可能將沒(méi)有顯著(zhù)性的結果"無(wú)中生有"地變身為有統計顯著(zhù)性，但在現實(shí)世界中的效應大小卻仍然很低。

       相反，效應大小與樣本大小無(wú)關(guān)，僅使用數據來(lái)進(jìn)行計算。這就是為什么有必要在研究報告中給出效應大小的結果，表明研究的實(shí)際意義。效應大小有不同的計算公式，對應的結果包括Cohen's d和Pearson's r等不同表征結果。

       那么看一下Nuplazid在其II期研究ADVANCE-1和 III期研究ADVANCE-2的p值和效應大小的數值：

       • ADVANCE-1（II期）：p值=0.043；效應大?。–ohen's d）= 0.21

       • ADVANCE-2（III期）：p值=0.48；效應大?。–ohen's d）= 0.07

       從結果對比，我們就能理解前文提到的，III期試驗失敗，實(shí)際上在II期結果中就已經(jīng)初現端倪的說(shuō)法。Nuplazid的II期結果雖然在p值上勉強通過(guò)，但其效應大小屬于微小的范疇。也就是說(shuō)，雖然具有統計顯著(zhù)性，表明試驗隊列與安慰劑隊列存在統計顯著(zhù)區別，但實(shí)際上的效應大小較低。雖然FDA允許Acadia將Nuplazid的研究推進(jìn)到III期，但這個(gè)項目的命運在此時(shí)就已經(jīng)顯得有些"氣若游絲"前景不妙了。

       然而許多投資者眼中只有小于 0.05 的 p 值，因此他們就會(huì )覺(jué)得這個(gè)II期研究獲得成功。 然而統計顯著(zhù)與現實(shí)顯著(zhù)之間并不能百分之百地畫(huà)上等號，甚至在很多時(shí)候兩個(gè)結果是相悖逆的。在大型研究中，即使很小的臨床效應（實(shí)際顯著(zhù)性）也可能導致活性組和安慰劑組之間的 p 值小于 0.05，這就是前文說(shuō)到的，當不斷增加統計的樣品數量時(shí)，統計不顯著(zhù)可能會(huì )被"裹挾"進(jìn)入統計顯著(zhù)范圍，也就是p值小于0.05。盡管 ADVANCE-1 不是一項非常大型的研究，但接近 0.05 的 p 值仍然應該敲響警鐘。其次，絕 對效應大?。ú煌犃衅骄抵g的原始差異）對于生存時(shí)間這樣的臨床終點(diǎn)可能很有指導作用，但對于像NSA-16這樣的打分體系獲得的臨床結果，其評判效果就要大打折扣了，這也是為什么FDA在評審ALS，DMD這樣的依靠這些打分系統獲得的臨床終點(diǎn)時(shí)，對于p值的使用非常謹慎，同時(shí)也非常關(guān)注真實(shí)的臨床意義。

       ADVANCE-1的效應大小，20 mg隊列為0.21；34 mg稍大，但也只有0.34，勉強能夠擠進(jìn)中等有效范疇。這里的Cohen's d表征的效應大小，是通過(guò)兩個(gè)組別（比如20 mg組和安慰劑組）的平均值的差異，除以安慰劑組的標準偏差得到的數值。通常來(lái)說(shuō)，0.2為低，0.5為中等，0.8以上為大，處于閾值之間的數值可以視為兩個(gè)標準之間的狀態(tài)。ADVANCE-1實(shí)際上得到的一個(gè)統計顯著(zhù)，但實(shí)際不顯著(zhù)的臨床結果。盡管獲得FDA的批準進(jìn)入III期階段，但前景蒙塵。

       臨床III期規模通常要顯著(zhù)大于II期，因為在更大、更多樣化的患者隊列中存在更高的現實(shí)世界變異性，FDA需要看到這一方面的效果。因此ADVANCE-2 的III期研究中有多達 227 名患者接受了 34mg 劑量的治療，而 ADVANCE-1 研究中有只 107 名患者接受了 34mg 劑量，實(shí)際的結果更是對應了之前的擔憂(yōu)：II期成功III期可能失敗。III期結果不僅p值不具備統計顯著(zhù)性（顯然樣本數量的增加并沒(méi)有幫助p值降低），而且效應大小也顯示了這款藥物在實(shí)際療效上與安慰劑幾乎無(wú)異。

       與Nuplazid類(lèi)似，Amylyx Pharmaceuticals也宣布了他們的Relyvrio（苯丁酸鈉和?；嵌迹┰?664 名肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 患者中進(jìn)行的驗證性 III 期 PHOENIX 研究失敗。不同的是，Relyvrio之前已經(jīng)獲得了FDA的加速批準，其失敗的III期研究實(shí)際上是上市后驗證性研究的一部分。

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       Relyvrio與Nuplazid的另一個(gè)"雷同之處"，在于它的137名患者參加的II期研究CENTAUR也"明顯成功"。在CENTAUR試驗中，137名患者中的89名被隨即分配到了Relyvrio組，而III期的PHOENIX研究中，Relyvrio組的患者人數大約為400名。

       同Nuplazid的失敗征兆一樣，Relyvrio的II期研究CENTAUR同樣顯現出了令人不安的跡象 。FDA 的第一個(gè)顧問(wèn)小組于 2022 年 3 月以 6 比 4 的投票拒絕批準該藥物，而第二個(gè)小組在六個(gè)月后卻改弦更張，投票支持加速批準，但仍然對 Relyvrio 的功效保留了懷疑。據報道，有兩個(gè)因素影響了第二個(gè)顧問(wèn)小組風(fēng)向調轉的決定。第一是 Amylyx 承諾。他們表示，如果 PHOENIX III期研究失敗，他們將主動(dòng)撤回 Relyvrio。第二個(gè)因素是一份有 5 萬(wàn)人簽名的請愿書(shū)?；颊邫嘁娉珜д叩暮粲躏@然對FDA的決定起到了一定作用。ALS（漸凍癥） 是一種罕見(jiàn)的、破壞性的進(jìn)行性疾病，影響運動(dòng)神經(jīng)元功能，通常在癥狀出現后兩到三年內致命。美國只有約 3萬(wàn)名 ALS 患者，但患者權益倡導者最終卻搞到了一張五萬(wàn)人簽名的請愿書(shū)。

       Relyvrio 的II 期 CENTAUR 研究使用ALSFRS-R評分系統作為對主要終點(diǎn)的評判標準，獲得了0.03的p值，效應大小約為0.4，和Nuplazid的II期臨床結果有些類(lèi)似。但考慮到基于小樣本的統計數據，這樣的結果并不能讓人完全心安。事實(shí)也驗證了人們的擔憂(yōu)，在規模大得多的 PHOENIX III期研究中，所有主要和次要終點(diǎn)均未達到。

       總結

       II期成功III失敗的案例其實(shí)并不少見(jiàn)，雖然II期和III期的研究目的有一定的重疊性，但樣本數量完全不一樣，甚至有時(shí)候臨床終點(diǎn)也會(huì )發(fā)生改變。一項針對2000至2015年的研究表明，3期資產(chǎn)最終獲批的比例為59.0%。也就是是說(shuō)，每10款成功從II期進(jìn)階到III期的藥物候選物，就有超過(guò)4款在III 期遭遇失敗。這個(gè)數據在腫瘤學(xué)資產(chǎn)中表現得更為突出，其總體成功概率（從I期到獲批）僅為3.4%，遠遠低于疫苗得33.4%和整體藥物的13.8%。

       在II期 試驗中，可能由于樣本量不足或者選取的患者群體不夠代表性，導致結果出現偏差。觀(guān)察到的效應可能是由于偶然性或者局部的效應，而不是真正的藥物療效。這可能會(huì )掩蓋藥物的真實(shí)效果，使得在更大規模的 III期試驗中無(wú)法復現 II期的結果。在III期試驗中，由于涉及更多的患者和更廣泛的人群，這種偶然性或局部效應可能會(huì )被更全面地檢測到，導致結果不符合預期。

       在分析臨床結果的過(guò)程中，不應該將試驗成敗的結果完全系于p值一項指標。FDA在監管過(guò)程中非?？粗嘏R床意義，因此對于表征實(shí)際顯著(zhù)性的效應大小同樣倚重。在II期研究中遇見(jiàn)p值顯著(zhù)但效應大小混沌不清的情況，應該認真分析數據，在III期研究中規劃好試驗設計、數據分析方法以及終點(diǎn)選定等方面的工作，尤其是在確定研究規模上更應該將II期結果的效應大小考慮進(jìn)去。

       Ref.

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