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熱門(mén)推薦： 免疫系統 , 抗體藥物 , 自身免疫疾病 ,

作者：Krebs Qin  來(lái)源：Krebs Qin

  2024-03-22

健康的免疫系統可以保護身體免受疾病和感染。但如果免疫系統出現故障，它就會(huì )錯誤地攻擊健康的細胞、組織和器官。

       《孫子兵法》有云，"昔之善戰者，先為不可勝，以待敵之可勝，不可勝在己，可勝在敵"。大意就是，先確保自己不被戰勝，以等待時(shí)機戰勝敵人。輸不輸在自己，贏(yíng)不贏(yíng)在對手。

       這句軍事箴言放在醫學(xué)上可能不完全恰當，盡管我們身體擁有復雜的免疫體系可以抵御外界的病原體侵襲，但在某些情況下，疾病恰好就出現在這些過(guò)度忠于職守的"禁衛軍"身上。它們有可能把我們身體的一部分當作外來(lái)入侵者加以對待，在這種"內部攻破堡壘"的模式中，自免疫疾病（Autoimmune disease）出現了。這似乎是種"我本將心向明月，奈何明月照溝渠"的無(wú)奈。

圖1. 自免疫疾病影響的身體器官、癥狀和誘因。（圖片來(lái)源：NIEHS）

       健康的免疫系統可以保護身體免受疾病和感染。但如果免疫系統出現故障，它就會(huì )錯誤地攻擊健康的細胞、組織和器官。這種誤傷引發(fā)自身免疫性疾?。ê?jiǎn)稱(chēng)自免疫疾?。?，可以影響身體的任何部位，甚至危及生命。

       科學(xué)家已知 100多種自身免疫性疾病。有些是眾所周知的，例如 1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，而另一些自免疫疾病則罕見(jiàn)且難以診斷。對于那些不尋常的自免疫疾病，患者可能會(huì )在得到正確診斷之前遭受數年的痛苦。大多數這些疾病無(wú)法治愈。有些需要終生治療才能緩解癥狀。

       在美國，有多達 5000 萬(wàn)人患有自身免疫性疾病，使其成為第三大常見(jiàn)疾病類(lèi)別，僅次于癌癥和心臟病。自免疫疾病的誘因包括基因、感染和其他的環(huán)境暴露。根據發(fā)表在《柳葉刀》上的一篇論文，全球可能有十分之一的人在遭受自免疫疾病的困擾。

       近 80% 患有慢性自身免疫性疾病的人是女性（80%）。研究表明自免疫疾病可能是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用造成的。在此之上，性別、種族和民族特征與患自身免疫性疾病的可能性有關(guān)。當人們接觸某些環(huán)境暴露時(shí)，自身免疫性疾病有可能被引發(fā)甚至加劇。

       誘發(fā)自免疫疾病的因素可以是多種復雜的因素，包括遺傳、環(huán)境和生活方式等（圖1）。以下是一些可能導致自免疫疾病發(fā)作的因素：

       • 遺傳因素：遺傳因素在自免疫疾病的發(fā)病中扮演著(zhù)重要角色。某些基因變異可能增加個(gè)體患上自免疫疾病的風(fēng)險。

       • 環(huán)境因素：環(huán)境因素如感染、暴露于有毒化學(xué)物質(zhì)、某些藥物或其他外部因素，都可能觸發(fā)自免疫疾病。例如，某些病毒感染被認為與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和系統性紅斑狼瘡等自免疫疾病相關(guān)。

       √ 陽(yáng)光與自身免疫性疾病相關(guān)：暴露于陽(yáng)光中的紫外線(xiàn)輻射可能與青少年皮肌炎的發(fā)生有關(guān)，這是一種與肌肉無(wú)力和皮疹相關(guān)的自身免疫性疾病。

       √ 童年貧困與成年后的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎有關(guān)：兒童時(shí)期較低的社會(huì )經(jīng)濟地位與成年后的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎之間存在聯(lián)系。

       √ 農業(yè)化學(xué)品和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎：接觸某些農藥可能與男性農場(chǎng)工人患類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎有關(guān)。

       √ 有機汞可能引發(fā)自身免疫性疾?。杭谆词乖谕ǔ１徽J為安全的接觸水平下，也可能與育齡婦女自身免疫抗體的產(chǎn)生有關(guān)。這些抗體可能會(huì )導致自身免疫性疾病，例如炎癥性腸病、狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和多發(fā)性硬化癥。

       • 生活方式因素：生活方式因素如飲食、體重、鍛煉習慣等可能影響自免疫疾病的發(fā)病。例如，肥胖與多種自免疫疾病，包括炎癥性腸病、糖尿病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等有關(guān)。

       • 營(yíng)養：維生素 D 對于預防老年人群的免疫功能障礙可能很重要。

       • 激素因素：激素在調節免疫系統中扮演重要角色。激素水平的變化可能影響免疫系統的功能，從而導致自免疫疾病的發(fā)生。例如，女性患者在激素水平變化較大的生理周期內更容易患上類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和系統性紅斑狼瘡等疾病。

       • 心理因素：壓力、焦慮和抑郁等心理因素可能會(huì )影響免疫系統的功能，增加自免疫疾病的風(fēng)險。

       目前已知的自免疫疾病超過(guò)100種，包括常見(jiàn)的1 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，但也存在一些罕見(jiàn)的自免疫疾病，不僅缺乏有效的治療手段，就連檢測的過(guò)程也阻礙重重，極大地影響了患者的診治過(guò)程。這里選取了7種相對不常見(jiàn)但同樣影響廣泛患者群體的自免疫疾病。

       • Graves' Disease

       多種罕見(jiàn)自免疫疾病會(huì )引起甲狀腺炎癥，進(jìn)而導致荷爾蒙失衡。當抗體的產(chǎn)生誘導甲狀腺分泌過(guò)多甲狀腺激素時(shí)，就會(huì )發(fā)生格雷夫斯病，這會(huì )導致顫抖、皮膚發(fā)紅和心律不齊。常見(jiàn)的癥狀包括心跳過(guò)速、食欲增進(jìn)、體重下降、感覺(jué)眩暈或緊張、腹瀉、皮膚變薄、濕潤、不耐熱和過(guò)度出汗、睡眠困難、甲狀腺腫大、脫發(fā)和頭發(fā)質(zhì)地改變、月經(jīng)變化、肌肉無(wú)力等。

       格雷夫斯病影響世界上 2-3% 的人口，通常通過(guò)切除甲狀腺的手段，并給患者終身激素替代療法的方法來(lái)治療。但合成甲狀腺素會(huì )誘發(fā)甲狀腺功能減退癥，即甲狀腺不夠活躍的狀況。因此開(kāi)發(fā)新療法對于格雷夫斯病患者非常重要。

       治療格雷夫斯病的手段通常分為三種：

       • 甲狀腺手術(shù)：甲狀腺全切除術(shù)是治療格雷夫斯病最好、最明確的方法。

       • 抗甲狀腺藥物：這種藥物可確保甲狀腺水平不會(huì )達到危險的高水平（甲狀腺毒癥），并且癥狀得到控制或消除。通常有兩種藥物用于控制甲狀腺功能亢進(jìn)。 第一個(gè)是甲硫咪唑，第二個(gè)是丙基硫氧嘧啶（PTU）。

       • 放 射性碘：醫生可能更傾向于放 射性碘治療而不是抗甲狀腺藥物。放 射性碘以膠囊或藥丸的形式給藥。如果患者因格雷夫斯病而患有眼部疾病，則放 射性碘一般不會(huì )作為治療選擇。

       如果格雷夫斯病得到適當治療，預后通常良好。格雷夫斯病的治療是終生的。接受格雷夫斯病治療（放 射性碘或甲狀腺切除術(shù)）的人最終會(huì )出現甲狀腺功能減退癥（甲狀腺功能低下），需要終身服藥。 服用抗甲狀腺藥物治療格雷夫斯病的人通常必須終生服用。

       2022 年， FDA批準 了Horizon Therapeutics 的 抗體藥物Tepezza（Teprotumumab） 用于治療成人活動(dòng)性格雷夫斯眼病，因為該藥物在臨床試驗中表現出顯著(zhù)結果，特別是在針對Thyroid eye disease（甲狀腺眼病，TED）的方面收效明顯。甲狀腺眼病是一種自身免疫性疾病，免疫系統攻擊眼睛周?chē)慕M織，導致眼睛干澀或流淚、眼睛發(fā)紅、眼睛凸出、視力問(wèn)題和閉眼困難等癥狀。甲狀腺眼病有時(shí)被稱(chēng)為格雷夫斯眼病，經(jīng)常發(fā)生在患有格雷夫斯?。ㄈ种换颊撸┗蚣谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥的患者身上。Tepezza 是一種胰島素樣生長(cháng) 因子 1 受體抑制劑 (IGF -1R)，也是一種全人源單克隆抗體 (mAb)。

圖片來(lái)源：Tepezza

       • 銀屑病 （psoriasis）

       銀屑病，俗稱(chēng)牛皮癬。從患者人數來(lái)看似乎不屬于罕見(jiàn)自免疫疾病。全世界有1.25億人受到這種疾病的困擾。

圖2. 銀屑病示意圖：銀屑病患者皮膚細胞的生命周期大大加快，導致表皮表面死亡細胞堆積。（圖片來(lái)源：Mayo Clinic）

       對銀屑病等皮膚病的一個(gè)常見(jiàn)誤解是，它們只會(huì )引起外觀(guān)不適。然而，與燒傷患者類(lèi)似，在銀屑病作期間皮膚損傷可能非常嚴重。這導致無(wú)法調節體溫，使牛皮癬患者容易受到危及生命的感染。牛皮癬是一種常見(jiàn)的長(cháng)期（慢性）疾病，無(wú)法治愈。它可能會(huì )很痛苦，干擾睡眠并難以集中注意力。 這種情況往往會(huì )經(jīng)歷一個(gè)周期，發(fā)作幾周或幾個(gè)月，然后消退一段時(shí)間。 具有銀屑病遺傳傾向的人的常見(jiàn)誘因包括感染、割傷或燒傷以及某些藥物。

       銀屑病是一種免疫系統問(wèn)題，會(huì )導致皮膚細胞比平時(shí)生長(cháng)得更快。 在最常見(jiàn)的銀屑病類(lèi)型（稱(chēng)為斑塊型銀屑?。┲?，細胞的快速更新導致干燥、鱗狀斑塊（圖2）。銀屑病的病因尚不完全清楚，但通常的觀(guān)點(diǎn)認為它是自免疫疾病，免疫系統錯誤地攻擊健康的皮膚細胞。遺傳和環(huán)境因素都起作用。銀屑病不具有傳染性。

       2022年 5 月，FDA 批準了Dermavant Sciences 開(kāi)發(fā)的 Tapinarof 乳膏 1%，用于治療導致干燥性皮膚病變的斑塊狀銀屑病。 這種不含類(lèi)固醇的局部治療直接與局部芳烴受體 (AhR) 結合，抑制炎癥細胞因子，調節皮膚屏障蛋白表達，減少氧化應激，并調節免疫細胞中的基因表達。

       丹麥 LEO Pharma 的抗體藥物brodalumab 2017年獲得FDA批準（在美國以 Siliq 品牌銷(xiāo)售，在歐盟以 Kyntheum 品牌銷(xiāo)售），是一種人源單克隆抗體，用于治療其他治療未見(jiàn)改善的中度至重度斑塊狀銀屑病。Brodalumab 與白細胞介素 17 受體結合，防止白細胞介素 17 (IL-17) 激活該受體。

       2023年10月27日，FDA批準了UCB的Bimzelx ，用于治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病。Bimzelx (bimekizumab-bkzx) 是一種白細胞介素抑制劑，具有免疫抑制作用，有助于減少炎癥并改善斑塊狀銀屑病的癥狀。Bimzelx 是第一種通過(guò)選擇性抑制 IL-17A 和 IL-17F 發(fā)揮作用的銀屑病治療方法，這兩種蛋白質(zhì)與銀屑病炎癥過(guò)程有關(guān)。Bimzelx 可由患者自行皮下注射，最初每 4 周進(jìn)行一次，然后每 8 周進(jìn)行一次。

       "君子不器"的艾伯維的老藥王修美樂(lè )在其眾多的適應癥中也涵蓋了中重度銀屑病。

       • 葡萄膜炎（Uveitis）

       葡萄膜炎是一種罕見(jiàn)的自身免疫疾病，會(huì )導致眼睛的色素層（稱(chēng)為葡萄膜）、視神經(jīng)和賦予眼睛形狀的凝膠（稱(chēng)為玻璃體）發(fā)生炎癥?；加衅咸涯ぱ椎娜藭?huì )出現眼睛發(fā)紅、腫脹、發(fā)炎的情況，也有眼睛疼痛。某些情況會(huì )增加患葡萄膜炎的風(fēng)險，但三分之一的病因不明。吸煙的人更容易患葡萄膜炎。眼睛受傷、眼科手術(shù)、感染（如皰疹病毒、水痘病毒、結核病、梅毒）、炎癥疾?。ɡ钳?、炎癥性腸病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎）也可能導致葡萄膜炎。

       治療葡萄膜炎可以恢復失去的視力并防止進(jìn)一步的視力喪失。某些類(lèi)型的葡萄膜炎在治療后可能會(huì )復發(fā)。未經(jīng)治療的葡萄膜炎可導致失明。葡萄膜炎通常采用局部抗炎、靜脈注射和口服皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。

       與銀屑病一樣，許多生物技術(shù)公司也在積極開(kāi)發(fā)葡萄膜炎的新療法。2021 年 10 月，FDA 批準了 Bausch + Lomb 和 Clearside Biomedical Inc.聯(lián)合開(kāi)發(fā)的 Xipere（triamcinolone acetonide injectable suspension），一種治療與葡萄膜炎相關(guān)的黃斑水腫的療法。該藥物通過(guò)注射給藥，在臨床研究中取得了成功。

       同樣，修美樂(lè )也可以針對葡萄膜炎使用。

       • 結節?。⊿arcoidosis）

       結節病會(huì )導致炎癥細胞在某些組織（尤其是肺部）中積聚，形成肉芽腫。這種自身免疫性疾病的癥狀包括呼吸急促和皮膚腫塊，有時(shí)當其他器官受到影響時(shí)，可能會(huì )導致心律不齊。目前大約有 20 萬(wàn)美國人和全球 120 萬(wàn)人患有肺結節病。

       aTyr Pharma 的 Efzofitimod 是獲得 FDA 快速通道指定的最新治療方法之一，該藥物可下調炎癥條件下的免疫反應。Efzofitimod 是生物免疫調節劑，目前正在針對肺結節病患者的 3 期 EFZO-FIT研究。

       其他療法包括楊森的抗體藥物 Remicade（infliximab）。艾伯維的修美樂(lè )也可以有效治療對標準結節病治療反應不佳的患者。

       • 艾迪生?。ˋddison's disease）

       艾迪生病，也稱(chēng)為腎上腺功能不全，是一種罕見(jiàn)的疾病，當身體無(wú)法產(chǎn)生足夠的某些激素時(shí)就會(huì )發(fā)生。 在阿迪森氏病中，腎上腺產(chǎn)生的皮質(zhì)醇過(guò)少，而且通常還產(chǎn)生另一種激素醛固酮過(guò)少。艾迪生病會(huì )影響控制激素釋放的內分泌系統。它是由于腎上腺受損，導致其無(wú)法產(chǎn)生足夠量的激素皮質(zhì)醇和腎上腺素而引起的。這可能會(huì )導致一系列癥狀，包括虛弱、疼痛、低血壓（由于鹽分流失）和皮膚區域色素沉著(zhù)過(guò)度。當激素水平降得太低時(shí)，也會(huì )發(fā)生急性發(fā)作。癥狀包括極度疲勞、體重減輕和食欲不振、皮膚變黑、血壓低，甚至暈倒、對鹽的渴望、低血糖、惡心、腹瀉或嘔吐、腹痛、肌肉和關(guān)節疼痛、易怒、沮喪、體毛脫落等。

       艾迪生病的治療通常涉及終身皮質(zhì)類(lèi)固醇替代療法。皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物用于替代身體不再產(chǎn)生的皮質(zhì)醇和醛固酮激素。通常每天服用片劑 2 至 3 次。最常使用稱(chēng)為氫化可的松藥物來(lái)代替皮質(zhì)醇。其他可能的藥物包括潑尼松龍或地塞米松。

       • 白癜風(fēng)（Vitiligo）

       白癜風(fēng)常常被誤認為是皮膚色素沉著(zhù)過(guò)度，但實(shí)際上恰恰相反，它的產(chǎn)生源自皮膚色素喪失。當患者身體的免疫系統破壞黑色素細胞時(shí)，就會(huì )出現這種情況。黑素細胞是產(chǎn)生黑色素的皮膚細胞，黑色素是賦予皮膚顏色或色素沉著(zhù)的化學(xué)物質(zhì)。白癜風(fēng)的體征和癥狀包括：皮膚變色的斑塊。它們可能會(huì )顯得比自然膚色更白或更淺。身體上的一些毛發(fā)會(huì )變成銀色、灰色或白色。癥狀可能很輕微，只影響身體的一小部分，也可能很?chē)乐?，影響大面積的皮膚。有些白癜風(fēng)患者在色素脫失開(kāi)始之前會(huì )出現皮膚瘙癢的情況。

       全球約有 1% 的人口患有白癜風(fēng)。通常使用皮質(zhì)類(lèi)固醇和光療進(jìn)行治療，但可能導致皮膚過(guò)早老化并增加患皮膚癌的風(fēng)險。長(cháng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇會(huì )產(chǎn)生一系列副作用，包括骨質(zhì)疏松癥到感染和糖尿病風(fēng)險增加。

       2022 年，FDA 批準了第一個(gè)針對這種罕見(jiàn)自身免疫性疾病的療法。Incyte 的 Opzelura （ruxolitinib） 是一種局部療法，針對過(guò)度活躍的免疫系統，有助于健康皮膚細胞的生長(cháng)，恢復該區域的色素。其他白癜風(fēng)治療方法也即將問(wèn)世。再色素沉著(zhù)療法，多肽藥物afamelanotide正在接受澳大利亞生物技術(shù)公司Clinuvel Pharmaceuticals針對白癜風(fēng)的臨床研究，這款藥物此前已經(jīng)獲得了FDA的批準并以Scenesse 品牌出售，用于預防光毒性并減輕紅細胞生成性原卟啉癥患者因光照引起的疼痛。針對白癜風(fēng)的CUV104研究有望為這一自免疫疾病帶來(lái)新的療法。

       • 肉芽腫?。℅ranulomatosis）

       肉芽腫病是一種血管炎或血管炎癥，是一種罕見(jiàn)自免疫疾病，會(huì )導致鼻子、鼻竇、喉嚨、肺部和腎臟的血管發(fā)炎。通常用皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫抑制劑治療，這會(huì )增加感染的風(fēng)險。肉芽腫性多血管炎的病因尚不清楚。 它不具有傳染性，也沒(méi)有證據表明它會(huì )遺傳。

       肉芽腫患者的一種治療選擇是rituximab單抗，通過(guò)注射給藥的療法，通常與皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合使用.2021 年，FDA 批準了安進(jìn)的 Tavneos，以促炎蛋白為目標，減少血管損傷。

       全球自免疫藥物市場(chǎng)

       隨著(zhù)全球越來(lái)越多的人被診斷出患有罕見(jiàn)的自身免疫性疾病，開(kāi)發(fā)新的治療方法可能有助于減少這些疾病對生活質(zhì)量的影響，并減少其他療法的副作用。 雖然許多生物技術(shù)公司正將精力集中在抗體治療上，但細胞療法等其他技術(shù)也正在為對抗罕見(jiàn)的自身免疫性疾病鋪平道路。

       2023年排名前十的自免疫疾病都達到了重磅炸 彈的標準（圖3）。其中銷(xiāo)售額最高的是從藥王寶座退位的修美樂(lè )，獲得了144億美元的年銷(xiāo)售額。排在修美樂(lè )之后的是收獲109億美元的強生的Stelara。

圖3. 2023年自免疫藥物銷(xiāo)售額排名。（圖片來(lái)源：Statista）

       2023 年全球自身免疫性疾病治療市場(chǎng)估計為 1035.2 億美元，預計到 2031 年將達到 1193.5 億美元，2023-2031 年預測期間復合年增長(cháng)率為 2.4%。 除了治療劑之外，自身免疫性疾病診斷市場(chǎng)也將迎來(lái)快速發(fā)展時(shí)期。根據最新研究，全球自免疫疾病診斷試劑的市場(chǎng)需求，將從 2023 年的 148 億美元增長(cháng)到2028 年的 179 億美元，復合年增長(cháng)率達到3.9% 。

       推動(dòng)自免疫治療劑和診斷試劑發(fā)展的，還有可能包括Covid-19。韓國和日本近期一項大型研究報告稱(chēng)，感染 Covid-19 會(huì )增加一個(gè)人在感染后一年內患自身免疫性疾病的風(fēng)險，但接種疫苗有助于降低這種風(fēng)險。研究人員利用 1000 萬(wàn)韓國和 1200 萬(wàn)日本成年人的醫療記錄，來(lái)觀(guān)察那些感染新冠病毒的人，在感染后的一年內是否更有可能被診斷出患有自身免疫性炎癥性風(fēng)濕?。ˋIRD）。 AIRD 包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、混合結締組織病、血管炎和其他病癥。將 Covid 組與未感染的對照組以及 2020 年至 2022 年同期患流感的患者組進(jìn)行了比較。

       在韓國和日本的隊列中，研究人員發(fā)現，在新冠病毒感染后一年內，自身免疫性疾病的風(fēng)險增加。 與一般人群相比，Covid 人群患 AIRD 的風(fēng)險大約高 25%。 與流感患者相比，感染新冠病毒的人患病的風(fēng)險大約高出 30%。 根據周一發(fā)表在《內科醫學(xué)年鑒》上的研究結果，一個(gè)人感染新冠病毒的情況越嚴重，患上新的自身免疫性疾病的風(fēng)險就越高，這強調了為什么首先預防感染很重要。

       前文提到，病毒感染有可能是自免疫疾病形成的誘因之一。Covid-19大流行是否會(huì )增加全球自免疫疾病患者的人數，將成為公共衛生領(lǐng)域和生物制藥界未來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的內容。

       Ref.

       Bertagnolli, M. M. Study Offers New Clues to Why Most People with Autoimmune Diseases Are Women. NIH Director's Blog. 15. 02. 2024.

       Walsh, N. How to Treat Graves' Disease: Top 3 Options. Clayman Thyroid Center. 12. 07. 2022.

       Bimzelx. Drug.com. Retrieved on 11. 03. 2024.

       Addison's disease. Mayo Clinic. Retrieved on 11. 03. 2024.

       First vitiligo patient enrolled in afamelanotide monotherapy study. Clinuvel Press Release. 20. 10. 2022.

       2024 Autoimmune Disease Treatment Market Global Share, Demand Dynamics, and SWOT: Perspectives on 2031 Outlook | Industry Research Biz. Global Research Market. 27. 02. 2024.

       Cueto, I. Covid-19 increases risk of developing autoimmune disease, but vaccination helps, large study shows. STAT. 04. 03. 2024.

       Global Autoimmune Disease Diagnostics Market Poised for Growth, Reaching $17.9 Billion by 2028: BCC Research. Market Watch. 04. 03. 2024.

       Burik, A. Let's Take a Closer Look at 7 Autoimmune Diseases Biotechs are Fighting to Treat. Labiotech. 03. 03. 2024.

       

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