小分子藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，親脂性（lipophilicity或者hydrophobicity）是一項非常重要的指標，對于藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)都有極為關(guān)鍵的影響。親脂性涉及到藥物在生物體內的吸收、分布、代謝和排泄等藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。著(zhù)名的小分子口服藥物設計圭臬（已經(jīng)越來(lái)越受到挑戰）利平斯基五規則，就認為合理小分子口服藥物其親脂性應該滿(mǎn)足分配系數LogP不大于5的粗略要求。

       小分子藥物親脂性的重要程度可以體現在以下幾個(gè)方面：

       • 吸收性能： 親脂性對藥物在胃腸道的吸收起著(zhù)關(guān)鍵作用。通常情況下，藥物需要足夠的親脂性才能穿過(guò)生物膜，如胃腸道黏膜。然而，親脂性過(guò)高也可能導致藥物在水性環(huán)境中難以溶解，從而影響溶解度和吸收。

       • 分布性能： 親脂性影響藥物在體內的分布。親脂性較高的藥物更容易穿過(guò)細胞膜，進(jìn)入細胞內或脂肪組織。這對于一些需要在靶細胞內發(fā)揮作用的藥物來(lái)說(shuō)可能是有益的，但對于其他藥物，尤其是需要在血漿中保持較高濃度的藥物來(lái)說(shuō)，可能會(huì )導致分布不均。

       • 藥物代謝： 藥物的親脂性還可以影響藥物的代謝。親脂性較高的藥物通常更容易通過(guò)肝臟的代謝酶系統，經(jīng)過(guò)代謝后形成更容易排泄的代謝物。這也可能影響藥物的半衰期和體內清除速度。

       • 藥物靶點(diǎn)親和性： 藥物的親脂性可能影響其與靶點(diǎn)的親和性。一些靶點(diǎn)可能在脂質(zhì)環(huán)境中更易被藥物靶向。親脂性適中的藥物通常更容易與膜蛋白或其他脂質(zhì)結構相互作用。

       • 溶解度： 藥物在水中的溶解度通常與其親脂性有關(guān)。親脂性較高的藥物可能在水中溶解度較低，這可能限制其口服給藥的適用性。

       由于許多蛋白質(zhì)結合袋的疏水性特性，配體（藥物）親脂性的增加通常會(huì )促進(jìn)與靶點(diǎn)之間親和力，但也可能導致脫靶效應的風(fēng)險。在藥物設計中，研究者通常通過(guò)調整藥物分子的結構、引入或修改特定的化學(xué)基團來(lái)調節藥物的親脂性，以?xún)?yōu)化其在體內的性能。這需要在合理范圍內平衡親脂性和水溶性，以確保藥物在體內能夠達到合適的濃度，并且能夠與靶點(diǎn)發(fā)生有效的相互作用。

       制藥行業(yè)似乎有這樣一種感覺(jué)，今天的藥物與過(guò)去幾十年的藥物不同，其中一點(diǎn)表現在藥物分子量和親脂性的增加。這似乎是隨著(zhù)對于受體和疾病模型認識的不斷加深而產(chǎn)生的一種必然現象？對于這種感覺(jué)，數據是最 好的驗證手段。

       Nanoform公司在他們的一項調查中發(fā)現，通過(guò)LogP (分配系數) 來(lái)表征的藥物親脂性顯示，上市的藥物的親脂性的確出現了持續增加的趨勢。

       這項研究顯示，1990 年至 2021 年批準藥物的 LogP 值的平均值和中位數似乎都隨著(zhù)時(shí)間的推移而增加。隨著(zhù)時(shí)間的推移，平均值和中值數的LogP 在過(guò)去二十年中增加了 1 個(gè)單位。由于分配系數 LogP 的對數性質(zhì)，增加一個(gè)單位實(shí)際上代表著(zhù)最新藥物的親脂性是以往的10倍。 (圖1)。

圖1. 1990-2021年上市藥物分配系數LogP的變化趨勢。（圖片來(lái)源：Nanoform & Drug hunter）

       在證實(shí)了小分子藥物親脂性增加的趨勢之后，下一個(gè)相關(guān)問(wèn)題就是，為什么會(huì )出現這種現象？

       上文簡(jiǎn)單地論述了，隨著(zhù)受體和疾病模式認識的不斷加深，人們在從頭設計藥物方面，必然會(huì )設計出分子量更大的小分子藥物，以更加有效地與靶點(diǎn)之間產(chǎn)生特異性結合。這在某種程度上會(huì )導致親脂性增加的必然。

       在分析這個(gè)問(wèn)題之前，我們需要再仔細地審視一下藥物L(fēng)ogP的變化細節。從圖1中可以看到，那些違背利平斯基五規則的小分子藥物，即LogP大于5的類(lèi)別，實(shí)際上保持了相對的恒定，甚至出現略額的下降。這就說(shuō)明，藥物設計者在小分子藥物發(fā)現的過(guò)程中，并沒(méi)有無(wú)止境地增加分子的親脂性。所以藥物L(fēng)ogP的中位數和平均數的逐年增加，不是由這一部分貢獻的。

       在另一端，高極性分子的數量和比例 (LogP < 0) 出現了下降，到 2010 年最為明顯。這表明藥物整體親脂性明顯增加的主要驅動(dòng)因素實(shí)際上高極性分子比例的下降。仔細觀(guān)察1970 年和 2021 年批準的高極性藥物的結構，尤其是它們的親水性結構，藥物設計者就很容易發(fā)現，它們主要是天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物衍生的分子（圖2）。例如1970年的慶大霉素（gentamicin）是天然產(chǎn)物，而cephaloglycin (頭孢菌素III) 是天然化合物頭孢菌素C經(jīng)過(guò)化學(xué)衍生得到的。

圖2. 1970年和2021年高極性藥物分子示例。（圖片來(lái)源：Nanoform & Drug hunter）

       很多有藥效的天然化合物具有高度親水的特性，這是因為細胞內和生物體內的多數生化過(guò)程發(fā)生在水介質(zhì)中。高度親水的化合物通常更容易在水中溶解，這是在體內進(jìn)行吸收、分布和與生物分子發(fā)生相互作用的前提條件。

       藥物發(fā)現過(guò)程中，師法自然是一條關(guān)鍵的途徑。從 1981 年到 2010 年，FDA 批準的新藥中大約有 50% 與天然產(chǎn)物有關(guān)（例如半合成類(lèi)似物）。然而，合成難度、純化和脫靶毒性相關(guān)的問(wèn)題，導致許多制藥公司在 20 世紀 90 年代和 2000 年代初減少了天然產(chǎn)物藥物發(fā)現計劃，轉而尋求更現代化的靶向藥物發(fā)現。這種藥物發(fā)現方式的變化導致了 LogP 中位數的增加。

       盡管通過(guò)直接衍生天然化合物的藥物發(fā)現途徑逐漸退卻，但合成藥物的多樣性和復雜性仍在繼續增長(cháng)。這一點(diǎn)不難從圖3 顯示的1970年與2021年合成藥物分子結構的復雜性對比中看出。僅從目視觀(guān)察就不難發(fā)現，當今的全合成分子往往比 20 世紀 70 年代的分子更為復雜。例如，Sotorasib 是 2021 年批準的藥物之一，它是作為構型穩定的阻轉異構體合成出來(lái)的。

圖3. 1970年與2021年合成小分子藥物化學(xué)結構復雜性對比。（圖片來(lái)源：Nanoform & Drug hunter）

       盡管人們已經(jīng)不再將天然產(chǎn)物作為復雜分子結構藥物的主要靈感來(lái)源，但今天的候選藥物已經(jīng)發(fā)展到了一個(gè)相當的高度，尤其是人工智能的使用，可以創(chuàng )造出具有獨特的理化性質(zhì)。親脂性的增加、芳環(huán)數量的增加以及相關(guān)特性在增加分子生物活性的同時(shí)，也提出了對于溶解度和生物利用度方面的挑戰。因此在分子結構復雜性增加以及親脂性增加的情況下，如何確保藥物分子具有足夠好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，這成為了擺在藥物開(kāi)發(fā)從業(yè)者面前的新挑戰。

       納米乳液（nanoemulsions）

       對于那些疏水性較高的藥物分子，它們可能很難制成片劑，因為它們需要分解成非常小的晶體才能被人體吸收。為了實(shí)現疏水性藥物的可接受的生物利用度，制藥公司通常需要使用特殊的工藝，將化合物研磨成納米晶體，這樣更容易被人體細胞吸收。然后將這些晶體與賦形劑混合。經(jīng)常與疏水性藥物混合的一種賦形劑是甲基纖維素。甲基纖維素易溶于水，有助于藥物在體內更快地釋放。但這種方法效率比較低下，而且在研磨過(guò)程中可能會(huì )引入新的問(wèn)題。

       針對這一問(wèn)題，科研人員研究了一種更有效的方法，通過(guò)形成乳液將疏水性藥物與甲基纖維素結合。當這些液滴的直徑達到納米量級時(shí)，這種混合物稱(chēng)為納米乳液 (Nanoemulsions)。利用超聲波可以產(chǎn)生納米級油滴。甲基纖維素有助于防止水滴和油滴再次分離（分層），因為它是兩親性的，它可以與油滴和水結合。一旦乳液形成，研究人員就可以通過(guò)將液體滴入熱水浴中將其轉化為凝膠。 當每一滴落入水中時(shí)，它會(huì )在幾毫秒內凝固。研究人員可以控制顆粒的尺寸。顆粒的形成幾乎是瞬時(shí)的，因此液滴中的所有物質(zhì)都會(huì )轉化為固體顆粒，而不會(huì )造成任何損失。干燥后得到了均勻分布在甲基纖維素基質(zhì)中的藥物納米晶體。

       脂質(zhì)藥物遞送系統 (LBDDS)

       LBDDS (Lipid-based drug delivery systems) 是一個(gè)廣義名稱(chēng)，指溶解或懸浮在脂質(zhì)賦形劑中的藥物。脂質(zhì)物質(zhì)通常是脂肪酸的酯，是脂肪酸與甘油、聚甘油或多元醇等親水基團連接的酯（注意酯和脂的區別，前者指的是酸與醇之間形成的化學(xué)結構，后者指含有碳長(cháng)鏈的結構的統稱(chēng)）。除了常規的脂質(zhì)之外，疏水性的聚合物可以作為類(lèi)似的賦形劑使用。賦形劑的熔程、增溶能力和混溶性由脂肪酸鏈長(cháng)度和不飽和度決定。

       載藥膠束 (drug-loaded micelles)是LBDDS應用的一種體現。利用藥物在某些膠束(<1 µm)具有高溶解度，而這些在溶劑中具有高溶解度的特性，研究人員開(kāi)發(fā)出來(lái)載藥膠束來(lái)實(shí)現高親脂性藥物的遞送。

       由親水性嵌段（如聚乙二醇PEG) 和疏水性嵌段（烷基鏈、聚乳酸或聚乙醇酸）組成的雙親性二嵌段共聚物具有形成膠束的能力。疏水性藥物可被膠束內的疏水性嵌段包圍，而親水性 PEG 嵌段則暴露于親水性溶劑中 (圖4)。 PEG 通常用作生物相容性親水聚合物，聚乳酸 (PLA) 和聚乙醇酸 (PGA) 隨著(zhù)時(shí)間的推移會(huì )降解成相應的羧酸，可以安全地從生物體代謝。

圖4. 載藥膠束原理示意圖。（圖片來(lái)源：Merck）

       綜上所述，藥物疏水性，隨著(zhù)藥物化學(xué)結構的復雜性增加不可避免地出現。針對這一現象，研究者開(kāi)發(fā)出了多種遞送策略，協(xié)助疏水性藥物的制劑過(guò)程，最大化地實(shí)現疏水性藥物的生物學(xué)優(yōu)勢。

       Ref.

       Are Drugs Becoming More Lipophilic Over Time? Drug Hunter. 18. 11 .2022.

       Trafton, A. New drug-formulation method may lead to smaller pills. MIT News. 07. 06. 2021.

       Solubility enhancement of hydrophobic drugs via drug-loaded micelles using biodegradable PEG- polyester diblock copolymers. Merck. https://www.sigmaaldrich.com/DK/en/technical-documents/technical-article/materials-science-and-engineering/drug-delivery/solubility-enhancement-of-hydrophobic-drugs