一款大藥初誕生

Padcev的誕生，與大部分腫瘤藥物一樣，講述的是顛覆者的故事。而其顛覆的是膀胱癌領(lǐng)域。

膀胱癌是泌尿系統最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，長(cháng)期以來(lái)，以順鉑為基礎的新輔助化療一直是MIBC的標準治療。

然而，順鉑的臨床應用也存在諸多限制：一方面，順鉑會(huì )引發(fā)患者腎功能不全、神經(jīng)毒性、耳毒性等問(wèn)題，半數以上的患者都無(wú)法適用。

另一方面，即便患者接受了順鉑治療并給予PD-1抑制劑，客觀(guān)緩解率（ORR）僅為20%，后線(xiàn)治療同樣面臨藥物匱乏的困境。

傳統藥物在療效及安全上的不足，也讓臨床對更有效、更耐受的治療方案，尤其是精準化療，產(chǎn)生了迫切需求。

在這樣的背景下，ADC藥物進(jìn)入了探索視野。但早期A(yíng)DC產(chǎn)品因技術(shù)瓶頸問(wèn)題，臨床失敗率較高。

以Seagen為代表的企業(yè)，通過(guò)優(yōu)化連接子和載荷率先完成了技術(shù)突破，提升了ADC的療效并一定程度減少了安全性問(wèn)題。而Nectin-4在膀胱癌中存在異常高表達，具有快速內部化的特性，與ADC類(lèi)型藥物的靶向機制完美匹配，其精準治療的潛力也因此被充分挖掘。

最終，首 款靶向Nectin-4的ADC Padcev應運而生，也為膀胱癌患者帶來(lái)新的希望。

2019年12月18日，Padcev憑借EV-201試驗數據獲得加速獲批：在接受過(guò)順鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者中，使用Padcev后，ORR達44%，完全緩解率（CR）達12%，緩解持續時(shí)間（DoR）長(cháng)達7.6個(gè)月。

Padcev上市后，直接改寫(xiě)了二線(xiàn)用藥指南?？紤]到Seagen在A(yíng)DC商業(yè)化的經(jīng)驗、安斯泰來(lái)在泌尿、腫瘤領(lǐng)域的成熟讓市場(chǎng)對Padcev的未來(lái)充滿(mǎn)信心。

然而，Padcev上市之初的表現，并未呈現市場(chǎng)預期中的爆發(fā)性增長(cháng)。上市第一年，全年銷(xiāo)售額為2.22億美元，即便臨床滲透至第三年，也仍處于穩定爬坡?tīng)顟B(tài)，2023年銷(xiāo)售額突破5億美元。

距離成為一款重磅炸彈，還有不短的路要走。

不過(guò)，這并不是Padcev的終點(diǎn)。

從末線(xiàn)到新輔助

2023年10月的ESMO會(huì )議，是Padcev的又一個(gè)高光節點(diǎn)。

Padcev公布的最新臨床結果顯示，其聯(lián)合K藥用于mUC一線(xiàn)治療后，OS達到22.5個(gè)月，較傳統化療聯(lián)合免疫方案相比療效翻倍，且安全性更優(yōu)。

在當年12月，FDA將該組合在膀胱癌一線(xiàn)治療領(lǐng)域的“加速批準”，轉為完全批準。這意味著(zhù)，傳統化療在膀胱癌中的一線(xiàn)治療“統治地位”已被正式終結。

Padcev聯(lián)合療法的勝利源于前瞻的布局。早在2019年，Padcev尚處申請獲批階段，安斯泰來(lái)、Seagen就已經(jīng)與默沙東敲定聯(lián)合K藥治療的臨床試驗方案。

這種聯(lián)合并非偶然嘗試，而是基于作用機制的必然選擇。過(guò)去，IO療法的聯(lián)合搭檔，主要是化療。而作為精準化療藥物，ADC或能替代傳統化療，起到“1+1＞2”的協(xié)同效應。

然而，在當時(shí)全球僅幾款ADC上市的背景下，推進(jìn)ADC + IO的聯(lián)合策略，無(wú)疑需要超前的戰略眼光，并承擔相應的風(fēng)險。當然，這也契合了其作為Nectin-4 ADC“第一人”的探索姿態(tài)。

這份臨床決策的前瞻性，直接轉化為商業(yè)層面的成功。

2023年，Padcev一線(xiàn)適應癥獲批時(shí)，市場(chǎng)預期已十分高漲。Nature Reviews預測，其2026年銷(xiāo)售額將達34億美元，有望成為全球排名第二的ADC藥物。

而隨著(zhù)一線(xiàn)聯(lián)合療法的獲批和臨床認可度的提升，Padcev加速放量，銷(xiāo)售額顯著(zhù)增長(cháng)。2024年，銷(xiāo)售額飆升至15.9億美元，同比增幅達到92%。

到了2025年，這個(gè)數據還在攀升。輝瑞最新財報顯示，Padcev上半年銷(xiāo)售額為9.67億美元，同期增長(cháng)32%。其在一線(xiàn)mUC治療中已獲得超過(guò)50%的市場(chǎng)份額。

安斯泰來(lái)公司在電話(huà)會(huì )議中也提到：“在美國針對尿路上皮癌的一線(xiàn)治療適應癥領(lǐng)域，我們現在基本上已經(jīng)接近所能預期的最高市場(chǎng)份額?！币痪€(xiàn)替代化療的成功，讓其商業(yè)價(jià)值迅速放大。更關(guān)鍵的是，這種價(jià)值并未見(jiàn)頂，隨著(zhù)適應癥持續前移，尤其向圍手術(shù)期拓展，Padcev的上限還在進(jìn)一步提高。

8月12日，輝瑞與安斯泰來(lái)公布Padcev聯(lián)合K藥治療MIBC的3期臨床數據，結果顯示該組合可顯著(zhù)延長(cháng)患者無(wú)病生存期和總生存期，尤其對順鉑不耐受的患者群體帶來(lái)突破性獲益。

從末線(xiàn)到新輔助，每一次適應癥前移，都在撬動(dòng)更大的市場(chǎng)空間。數據顯示，美國MIBC患者數量遠超轉移性患者，其中80%會(huì )接受膀胱切除術(shù)。而術(shù)前新輔助、術(shù)后輔助的完整治療周期，蘊藏著(zhù)巨大用藥空間。

值得注意的是，Padcev正在開(kāi)發(fā)非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）適應癥，一旦能成功破局，更是有望打開(kāi)更高的天花板。

除此之外，Padcev還在其他表達Nectin-4的癌癥中積極探索，其中乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等實(shí)體瘤研發(fā)已進(jìn)展到臨床2期。顯然，Padcev正在多方面醞釀著(zhù)下一場(chǎng)爆發(fā)。

步步為營(yíng)

從2019年到2025年，Padcev用六年時(shí)間完成了單藥從二線(xiàn)治療、聯(lián)合療法拓展至一線(xiàn)及輔助治療階段，極大改變了膀胱癌的治療格局。這一成功背后，不僅是ADC技術(shù)的勝利，更是一套清晰戰略邏輯的成功驗證。

Padcev的躍遷表面看順理成章，但深入了解企業(yè)的預期及動(dòng)作就會(huì )發(fā)現，每一步成為“第一人”的突破背后，都藏著(zhù)不為人知的挑戰。

對于安斯泰來(lái)和Seagen來(lái)說(shuō)，這需要直面更早期人群的風(fēng)險承擔、手術(shù)窗口期的安全邊際，以及多隊列協(xié)同與監管路徑等多重難題，而他們的核心堅持從一開(kāi)始就很明確，“臨床價(jià)值是起點(diǎn)，商業(yè)價(jià)值在其次”。

通過(guò)前期漫長(cháng)的研發(fā)與試驗投入，在大規模臨床患者治療中驗證出OS獲益，最終把膀胱癌領(lǐng)域未被滿(mǎn)足的需求，轉化成了支撐藥物進(jìn)階的確鑿證據。

這種戰略定力還體現在關(guān)鍵決策的前瞻性上。Padcev與K藥的聯(lián)合推進(jìn)，最早可追溯到Seagen對另一款針對霍奇金細胞瘤的ADC藥物Adcetris的思考。

Seagen此前在財報電話(huà)會(huì )議上提到，Adcetris與K藥的聯(lián)合探索提出得更早。而Padcev與K藥的真正攜手，也離不開(kāi)默沙東的“主動(dòng)”。僅僅基于Padcev的早期數據，默沙東就看中了Padcev對順鉑的可替代性，主動(dòng)提出聯(lián)系FDA尋求臨床批準并探討試驗設計的可及性，積極參與開(kāi)發(fā)，最終讓這一聯(lián)合方案落地。

同時(shí)，管理層對“更早階段”的探索也從未停歇。2019年剛獲批上市時(shí)，Seagen就提到Padcev的三個(gè)目標：強化Padcev的二線(xiàn)治療；將Padcev應用于轉移性尿路上皮癌的一線(xiàn)治療；評估Padcev在早期尿路上皮癌中的應用。

此后，兩家企業(yè)在投資者會(huì )議和公告上更是反復強調，Padcev + K藥不僅是轉移性尿路上皮癌一線(xiàn)的組合，還要持續探索“earlier setting”。

從理念到行動(dòng)，Padcev通過(guò)與K藥的合作，成為了IO+ADC在臨床路徑上的“拓荒第一人”，率先打開(kāi)了從轉移性到圍手術(shù)期的完整治療版圖。

從mUC到MIBC，一步步實(shí)現從轉移到可切除、再到圍手術(shù)期的覆蓋，每一步突破都有扎實(shí)的證據支撐。盡管如今Padcev仍然時(shí)刻面臨競爭壓力，先發(fā)優(yōu)勢也容易被后來(lái)者稀釋?zhuān)渌幬镩_(kāi)發(fā)策略，無(wú)疑值得借鑒。

隨著(zhù)對全球膀胱癌市場(chǎng)的進(jìn)一步滲透，持續探索乳腺癌、胃癌等實(shí)體腫瘤，Padcev將不斷刷新自己的上限。其成長(cháng)軌跡也讓我們看到，在創(chuàng )新藥的世界里，“第一人”的榮光永遠屬于那些看得夠遠、扎得夠深、敢于把科學(xué)信念轉化為臨床證據的拓荒者。