GLP-1爭奪百億美元MASH新大陸的號角，由司美格魯肽正式吹響。
8月15日，8月17日，司美格魯肽正式獲FDA批準，用于治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）伴中重度肝纖維化（F2-F3期）。
僅憑減重與糖尿病兩大適應癥，就足以將GLP-1推上藥王之位，這意味著(zhù)隨著(zhù)MASH市場(chǎng)開(kāi)啟，GLP-1浪潮將再度掀起一波狂瀾。
對于已經(jīng)成為超級重磅炸彈的司美格魯肽來(lái)說(shuō)，也將在300億美元之上，更進(jìn)一步?；谶@一預期，諾和諾德股價(jià)盤(pán)后漲超7%。
接下來(lái)，整個(gè)MASH市場(chǎng)的焦點(diǎn)勢必是GLP-1的商業(yè)表現，以及GLP-1究竟是對現有及在研MASH新藥的顛覆，還是聯(lián)合用藥的最佳拍檔？
一切還有待時(shí)間的驗證。然而，隨著(zhù)GLP-1正式打入MASH市場(chǎng)，也提醒著(zhù)我們，無(wú)論華爾街的預期如何搖擺，GLP-1沖擊波，不會(huì )放慢腳步。
在創(chuàng )新藥的世界里在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，向來(lái)是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現，往往會(huì )對現有選手帶來(lái)毀滅性打擊。
無(wú)論MASH還是其他新大陸，終究是強者的戰場(chǎng)。
搶灘千億市場(chǎng)
MASH是一片超級大藍海。
一方面，患者有著(zhù)明確的治療需求。因為約20%的MASH患者可能在3-4年時(shí)間內，從肝纖維化加重進(jìn)一步發(fā)展成為肝硬化患者，導致肝衰竭等問(wèn)題，并且還有概率致癌。
另一方面，據弗若斯特沙利文分析，2020年全球MASH患病人數達3.51億人，至2030年患病人數將增加至4.86億；全球MASH藥物市場(chǎng)預計2030年將達到322億美元。
嚴重的疾病負擔加上快速增加的人數，吸引了諸多藥企的布局，但由于疾病機制復雜等因素，過(guò)去幾十年來(lái)，MASH被稱(chēng)作研發(fā)黑洞，超百款藥物折戟于此。
直到2024年，Madrigal的MASH新藥Rezdiffra獲批上市，成為第一個(gè)吃螃蟹的人。GLP-1的橫空出世，則為MASH帶來(lái)了新的可能性。
目前，在MASH領(lǐng)域最廣泛接受的發(fā)病機制是二次打擊假說(shuō)。即肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來(lái)了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。
在此基礎上，多種細胞或炎癥因子導致脂肪酸過(guò)氧化，使肝細胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化。
簡(jiǎn)單概括，肥胖、糖尿病是MASH的主要誘導因素；恰恰，GLP-1也是解決兩大問(wèn)題的利器。因此，GLP-1治療MASH疾病的獲益可能性自然極大。
司美格魯肽也在臨床中證明了自己。
此次其獲批MASH適應癥，是基于三期ESSENCE研究的第一部分。結果顯示，在第72周時(shí)，接受司美格魯肽治療的患者中有36.8%實(shí)現了肝纖維化改善且脂肪性肝炎未加重，安慰劑組為22.4%。此外，接受司美格魯肽治療的患者中有62.9%實(shí)現了脂肪性肝炎的緩解且肝纖維化未加重，安慰劑組為34.3%。
隨著(zhù)司美格魯肽的獲批，意味著(zhù)MASH患者又迎來(lái)一種新的治療選擇。對此，諾和諾德首席科學(xué)官兼研發(fā)負責人Martin Holst Lange表示，司美格魯肽作為首個(gè)且唯一獲批用于MASH治療的GLP-1療法，地位獨一無(wú)二。
更重要的是，這也補充了司美格魯肽已證實(shí)的減重、心血管獲益以及廣泛的證據基礎。
考慮到MASH藍海的價(jià)值兌現才剛剛起步。上市剛剛滿(mǎn)一年，Rezdiffra銷(xiāo)售額已經(jīng)達到3.17億美元。這樣的成績(jì)，超出市場(chǎng)預期，也讓市場(chǎng)看到MASH賽道的爆發(fā)力。
隨著(zhù)司美格魯肽的進(jìn)攻，這個(gè)百億美元市場(chǎng)或許將加速爆發(fā)，帶動(dòng)GLP-1進(jìn)一步突破天花板。
顛覆還是聯(lián)合
GLP-1進(jìn)軍MASH，早在預期之內。
而這次司美格魯肽的破冰，也僅是個(gè)開(kāi)始。其身后，是超過(guò)60款在研 MASH相關(guān)GLP-1類(lèi)藥物組成的龐大艦隊。其中，禮來(lái)的替爾泊肽正處于3期臨床階段，另有至少12款GLP-1相關(guān)產(chǎn)品已進(jìn)入2期試驗。
此外，還陸續有新玩家入場(chǎng)，有數據顯示GLP-1已經(jīng)成為MASH的第一大臨床靶點(diǎn)，藥企研發(fā)熱情額外高漲。
對于MASH市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，接下來(lái)的焦點(diǎn)勢必是GLP-1的表現，究竟是對現有及在研MASH新藥的顛覆，還是一個(gè)強強聯(lián)合的拍檔。這個(gè)問(wèn)題的答案，也關(guān)乎著(zhù)整個(gè)賽道未來(lái)的競爭格局。
此前，由于GLP-1太能打了，市場(chǎng)普遍彌漫著(zhù)悲觀(guān)情緒，認為大多數MASH玩家，可能要活在GLP-1的陰影之下，甚至淪為“替補”。
不過(guò)，隨著(zhù)重磅GLP-1產(chǎn)品的不及預期，以及Madrigal的Rezdiffra加速放量，其向外傳達著(zhù)更為樂(lè )觀(guān)的信號。
在Madrigal看來(lái)，諾和諾德專(zhuān)注于更大的確診和未確診患者群體；
在司美格魯肽高停藥率之后能留下足夠多的二線(xiàn)患者；
這個(gè)龐大而未被充分滲透的市場(chǎng)中，顯然有多種機制來(lái)治療這種具有挑戰性的疾病，期待聯(lián)合治療成為治療范式的一部分。事實(shí)上，這已經(jīng)發(fā)生了。目前，大約25%的Rezdiffra患者，正在使用Rezdiffra與GLP-1聯(lián)合治療他們的合并癥。
基于聯(lián)合用藥的預期，Madrigal于7月底宣布與石藥集團達成授權合作，引入其口服GLP-1小分子激動(dòng)劑SYH2086，并明確目標是將其與Rezdiffra聯(lián)用，打造“雙口服”的長(cháng)期治療方案。
不過(guò)，理論上的協(xié)同最終仍需要扎實(shí)的臨床驗證和數據支持，同時(shí)Madrigal還要跨越小分子GLP-1開(kāi)發(fā)的重重障礙。
目前看，MASH從無(wú)藥可用到Madrigal破冰，再到包括FGF21等在內的新機制、聯(lián)用博弈，競爭一步步加溫。尤其是隨著(zhù)GLP-1的強勢入局，所有后來(lái)者都必須爭分奪秒。
GLP-1沖擊波
司美格魯肽以及更多GLP-1對MASH市場(chǎng)格局的走勢，還有待觀(guān)察，但可以確定的是，以此為始，GLP-1沖擊波還會(huì )繼續。
盡管華爾街不斷下調對于減重市場(chǎng)峰值的預測，諾和諾德與禮來(lái)的股價(jià)也曾隨之經(jīng)歷震蕩，但這并不意味著(zhù)GLP-1藥王的攻勢，就此熄火。
相反，GLP-1仍在開(kāi)拓新大陸，其蘊含的治療潛力還遠未充分釋放；而更為強大的下一代迭代產(chǎn)品（如口服GLP-1、多靶點(diǎn)GLP-1等），也正蓄勢待發(fā)。
市場(chǎng)預期的調整，本質(zhì)是前期超高預期的不可持續。但GLP-1作為現象級靶點(diǎn)的無(wú)限可能，并非空穴來(lái)風(fēng)。糖尿病、肥胖之外，治療MASH，改善心血管疾病，減緩糖尿病進(jìn)展速度，這些還只是開(kāi)始。
用密歇根大學(xué)安娜堡分校的肥胖醫學(xué)專(zhuān)家蘭迪·西利的話(huà)來(lái)說(shuō)，我們正處在一個(gè)將GLP-1藥物，視為幾乎可以治療所有疾病的潛在神藥的階段?？茖W(xué)家們的探索觸角正深入神經(jīng)退行性病變的領(lǐng)域：GLP-1能否延緩阿爾茲海默癥的進(jìn)展？初步臨床探索已在進(jìn)行中。更有研究指向了它抑制成癮（如酒精/煙草依賴(lài)）、改善抑郁/焦慮情緒、甚至調節不孕不育相關(guān)代謝功能障礙的可能性。
這些大膽假設能否轉化為臨床現實(shí)，無(wú)疑影響著(zhù)許多細分賽道的走勢，甚至有可能重塑整個(gè)生物醫藥的投資與研發(fā)圖景。
而這種沖擊背后更深遠的啟示在于，如同GLP-1對肥胖領(lǐng)域原有治療格局形成的“破壞性創(chuàng )造”，以及對MASH領(lǐng)域即將發(fā)起的沖擊，未來(lái)我們可能還會(huì )反復見(jiàn)證，跨界技術(shù)與顛覆性療法對傳統優(yōu)勢領(lǐng)域的降維打擊。
畢竟，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，向來(lái)是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現，往往會(huì )對現有選手帶來(lái)毀滅性打擊。不止是GLP-1造成的廣泛打擊，比如做抗體做得再好可能也架不住基因治療的降維打擊。
在創(chuàng )新生態(tài)全面升級的浪潮下，倒逼所有參與者加速進(jìn)化：無(wú)論巨頭還是biotech，必須重新評估市場(chǎng)需求與技術(shù)趨勢，保持高度創(chuàng )新的敏捷性，才能在這股勢不可擋的GLP-1沖擊波以及未來(lái)的技術(shù)革命中搶占高地。
顛覆從不停止腳步。GLP-1之后，下一場(chǎng)顛覆將在哪里上演？讓我們繼續看下去。
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