不斷突破治療邊界

十余年沉寂后，多個(gè)癌癥疫苗進(jìn)展不斷，重磅臨床數據接連公布。

首先是mRNA疫苗的領(lǐng)跑。自2022年Moderna和默沙東提出使用mRNA疫苗可以增強常用于治療癌癥的免疫增強藥物的作用以來(lái)，便得到了人們廣泛的關(guān)注。

2023年AACR年會(huì )上，Moderna與默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的個(gè)體化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157，在黑色素瘤2期臨床中，聯(lián)合K藥將患者無(wú)復發(fā)生存期（RFS）顯著(zhù)延長(cháng)，聯(lián)合組和對照組分別為83.4%和77.1%，18個(gè)月RFS率分別為78.6%和62.2%，且耐受性良好，沒(méi)有新增免疫相關(guān)不良事件。

這表明，mRNA-4157和K藥聯(lián)用在臨床上有顯著(zhù)改善。當時(shí)默沙東的研究實(shí)驗室腫瘤學(xué)早期開(kāi)發(fā)高級副總裁Eric Rubin博士表示，“這是一項了不起的成就，我真的很自豪能參與其中?！?/p>

目前，mRNA-4157針對黑色素瘤和非小細胞肺癌的適應癥已經(jīng)推進(jìn)至臨床3期，有望成為首 款上市的mRNA癌癥疫苗。

BioNTech亦有多個(gè)mRNA腫瘤疫苗項目進(jìn)入臨床2期。進(jìn)展最快的BNT111，最新2期已宣告達到主要終點(diǎn)，初步結果顯示：與歷史對照組相比，BNT111與再生元Libtayo聯(lián)合治療顯著(zhù)提高了黑色素瘤患者ORR，并且這種提高具有統計學(xué)顯著(zhù)性，而次要終點(diǎn)（緩解持續時(shí)間、疾病控制率等）尚未成熟，需要進(jìn)一步跟蹤。

這場(chǎng)復興不只屬于mRNA腫瘤疫苗，還涉及多種疫苗類(lèi)型；黑色素瘤之外，多個(gè)癌種治療也正迎來(lái)突破。

以DC疫苗為例，其通過(guò)體外分離樹(shù)突狀細胞，荷載腫瘤抗原，并進(jìn)行相應處理增強其免疫刺激能力，回輸至患者體內，通過(guò)激發(fā)腫瘤特異性免疫反應進(jìn)行腫瘤治療。

DCVax-L在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的3期臨床試驗中，讓新診斷患者中位總生存期延長(cháng)至19.3個(gè)月，復發(fā)后生存期延長(cháng)至13.2個(gè)月。

同為DC疫苗的DOC1021在1期臨床中，使GBM患者的一年生存期達到88%（傳統治療不足60%），且有受試者存活時(shí)間超兩年。

再比如肽類(lèi)疫苗，這種疫苗基于肽（由氨基酸組成的蛋白質(zhì)），可在淋巴結中誘導針對致癌細胞的免疫反應。Elicio Therapeutics研發(fā)的ELI-002在胰腺癌治療方面展現出初步潛力。

1期臨床數據顯示，在mKRAS微殘留的胰腺癌和結直腸癌患者中，ELI-002可持續誘導CD4+與CD8+ T細胞反應，67%患者出現抗原擴散，且高T細胞應答組的無(wú)復發(fā)生存和總生存均顯著(zhù)優(yōu)于低應答組。

盡管臨床尚在早期，但對于“癌中之王”胰腺癌來(lái)說(shuō)，出現T細胞反應已經(jīng)是“前進(jìn)了一大步”。除了胰腺癌，ELI-002即用型的特點(diǎn)也支持其在多種表達KRAS突變的腫瘤類(lèi)型中的廣泛開(kāi)發(fā)。

此外，針對淋巴瘤等血液腫瘤，也有疫苗進(jìn)入臨床試驗階段，有望通過(guò)精準調控免疫系統改變傳統治療的局限性。

不同技術(shù)路線(xiàn)在多種癌種中“多點(diǎn)開(kāi)花”，標志著(zhù)癌癥疫苗從邊緣重回主流，資本也正以前所未有的速度回流，為其復興添磚加瓦。

全鏈條的革新進(jìn)步

癌癥疫苗的復興，不是某一項技術(shù)的單點(diǎn)爆發(fā)，而是一場(chǎng)“從識別腫瘤到激活免疫”的全鏈條革新。

腫瘤疫苗本質(zhì)上是抗原抗體激活反應，所以腫瘤疫苗若想讓免疫系統認出并攻擊腫瘤，第一步是精準找到腫瘤的“身份標識”——抗原。

過(guò)去，抗原識別的模糊與腫瘤的高度異質(zhì)性，讓免疫系統常常找不到、打不準。如今，借助新一代測序與AI算法，研發(fā)人員可以在極短時(shí)間內從患者腫瘤的數百上千個(gè)基因突變中，篩選出最有可能被免疫系統識別的新抗原，實(shí)現對每位患者的個(gè)體化定制。

Moderna的mRNA-4157即基于此實(shí)現個(gè)體化設計。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，其通過(guò)NGS測序分析找到患者癌細胞獨有的基因突變，利用AI算法進(jìn)一步對腫瘤抗原進(jìn)行排序，結合突變基因致癌性、親和力等因素計算免疫原性。

精準靶點(diǎn)的獲得，為疫苗的有效遞送與免疫激活奠定了基礎。

而對于突變譜系相似或靶點(diǎn)穩定的癌種，又可以通過(guò)“共享抗原”策略，用固定組合的非突變腫瘤抗原覆蓋絕大多數患者，從而擺脫每例都要重新設計的限制。

比如BioNTech的BNT111編碼了NY-ESO-1、MAGE-A3等在90%以上黑色素瘤患者中出現的腫瘤相關(guān)抗原。這樣的設計則依賴(lài)于FixVac技術(shù)，該技術(shù)由mRNA編碼的非突變腫瘤抗原的固定組合組成，也就是排列組合。

BNT111之外，BioNTech開(kāi)發(fā)了針對頭頸鱗狀細胞癌的BNT113，及編碼6種不同抗原的BNT116，用于治療非小細胞肺癌。

精準鎖定抗原后，如何讓疫苗安全抵達且穩定激活免疫細胞，成了下一個(gè)關(guān)卡。

過(guò)去，mRNA易被體內酶分解、DNA難進(jìn)入細胞、多肽激活免疫的能力弱，即使是已獲批的DC腫瘤疫苗Provenge也面臨時(shí)效性問(wèn)題。

針對這一點(diǎn)，新冠疫苗驗證的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術(shù)，很大程度上推動(dòng)了mRNA腫瘤疫苗的進(jìn)步，而最新的研究顯示，LNP包裹已經(jīng)成功應用在DNA疫苗中。

LNP突破了載體技術(shù)瓶頸，目前，全球仍在進(jìn)行著(zhù)遞送系統的革新研發(fā)。

在輔助工具中，佐劑的應用，進(jìn)一步放大了免疫反應的效力。Elicio的ELI-002給多肽疫苗加了AMP-CpG佐劑，像導航一樣把疫苗引向淋巴結，激活T細胞的效率翻了數倍。

不僅如此，高容量質(zhì)粒、多抗原載荷等設計，讓復雜腫瘤的多重靶點(diǎn)得以一次性覆蓋，大幅提高了免疫反應的廣度與強度。以DNA疫苗GNOS-PV02為例，其借助高容量質(zhì)粒一次可靶向個(gè)體化篩選后的80種抗原。對大多數的肝癌患者來(lái)說(shuō)，這樣的數量足夠覆蓋全部新抗原。

技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈不斷進(jìn)步的同時(shí)，臨床研發(fā)策略的升級，也為癌癥疫苗的復興提供了極大助力。

即使疫苗精準、高效，但面對“狡猾”的腫瘤，尤其是那些會(huì )營(yíng)造免疫抑制微環(huán)境的“冷腫瘤”，單一療法仍顯乏力。于是，聯(lián)合策略成了破局關(guān)鍵。

放化療能夠釋放更多的腫瘤抗原，讓疫苗實(shí)現多靶點(diǎn)可打。如ELI-002聯(lián)合化療后，胰腺癌患者67%出現抗原擴散，讓后續的療效再上一個(gè)臺階。

而在另一種聯(lián)合策略中中，疫苗則充當先頭部隊，負責激活免疫細胞，PD-1解除腫瘤的免疫剎車(chē)，典型如前文提到的mRNA-4157與K藥的聯(lián)用。

從精準識別抗原，到高效遞送激活，再到智能加速與協(xié)同作戰，這一系列技術(shù)的環(huán)環(huán)相扣，讓癌癥疫苗實(shí)現了臨床的突破，這正是驅動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域復興的底層邏輯。

如何把握未來(lái)

癌癥疫苗當前的發(fā)展無(wú)疑讓人欣喜，但要真正成為腫瘤治療的主流手段，仍需跨越三大關(guān)卡。

首先是療效的確定性驗證。

盡管重磅進(jìn)展不斷，但癌癥疫苗作為前沿技術(shù)，仍必須面對九死一生的客觀(guān)規律。

就在8月11日，IO Biotech公布其多肽癌癥疫苗Cylembio聯(lián)合PD-1治療黑色素瘤的3期臨床失敗，聯(lián)合療法雖有臨床獲益，但未達統計學(xué)顯著(zhù)性。

作為一種免疫調節型疫苗，Cylembio基于T-win技術(shù)平臺研發(fā)而來(lái)，目的是激活反調控T細胞，對腫瘤部位的調控細胞（包括腫瘤細胞）作出反應，調節微環(huán)境并誘發(fā)局部炎癥。

此前，IO Biotech對該疫苗寄予厚望，認為有望為黑色素瘤的治療帶來(lái)顛覆性改變，但臨床未能達到主要重點(diǎn)。

不過(guò)，IO Biotech仍計劃與FDA溝通后續上市事宜，因為其從一個(gè)亞組結果中看到了希望：對371名先前未接受過(guò)抗PD-1治療的患者的PFS進(jìn)行事后分析，這些患者的標稱(chēng)p值為0.037。

這樣的亞組數據能否為IO Biotech帶來(lái)幸運尚不可知，但已經(jīng)明確的是，即使是如黑色素瘤這類(lèi)“熱腫瘤”，個(gè)體間免疫原性差異仍可能影響整體療效信號。

這樣的問(wèn)題會(huì )在免疫原性較弱的冷腫瘤，如胰腺癌、乳腺癌上進(jìn)一步放大。

慶幸的是，面對解決“冷腫瘤”免疫原性低、難以激活免疫反應的核心問(wèn)題，測序+AI的個(gè)體化治療或許能提供更精準的疫苗策略。

這一策略已在紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心聯(lián)合BioNTech、Genentech的胰腺癌1期臨床中得到驗證，經(jīng)過(guò)篩選得到個(gè)體化mRNA新抗原疫苗聯(lián)合手術(shù)、PD-L1抗體及化療，可誘導壽命長(cháng)達數年的CD8+ T細胞。

不僅如此，研究還發(fā)現功能性的CD8+ T細胞能夠顯著(zhù)延長(cháng)無(wú)復發(fā)生存期，隨訪(fǎng)近3年仍保持高頻效應功能，顯示其有望延緩甚至阻止腫瘤復發(fā)。

其次是商業(yè)化落地及普及。

個(gè)體化疫苗成本高、制備復雜，需依賴(lài)AI+自動(dòng)化持續降本；而肽類(lèi)疫苗等雖有即用型優(yōu)勢，給藥負擔小于需要為每位患者定制的mRNA疫苗，但考慮到mRNA疫苗的適應性和高效性，肽類(lèi)疫苗不太可能完全取代其潛力。

除此之外，通用型疫苗也正在成為新的研發(fā)趨勢。7月，佛羅里達大學(xué)研究團隊在《Nature Biomedical Engineering》發(fā)表的一項動(dòng)物研究成果，引發(fā)了全球關(guān)注。

他們設計出一種基于mRNA平臺、并非靶向特定腫瘤抗原，而是激活全身免疫反應的“通用癌癥疫苗”。在多種小鼠癌癥模型中，該疫苗不僅提高了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，甚至在部分試驗中單藥即可清除實(shí)體瘤。

這意味著(zhù)，其有可能打破傳統癌癥疫苗找靶點(diǎn)的路徑，轉而通過(guò)誘導病毒樣免疫狀態(tài)，使身體自發(fā)對腫瘤細胞產(chǎn)生免疫攻擊。

只不過(guò)，相比個(gè)性化疫苗，后者仍需在臨床中證明其戰斗力。最核心的問(wèn)題在于非特異性激活是否足夠安全與持久？

畢竟，廣譜激活本身就可能引發(fā)系統性炎癥或自身免疫風(fēng)險，同時(shí)癌癥的復雜異質(zhì)性可能削弱通用策略的廣泛性。

最后是預防性延伸。

從定位來(lái)看，治療性疫苗仍是現階段的主戰場(chǎng)，但其向預防性領(lǐng)域延伸的趨勢已逐漸顯現。

現有的預防腫瘤疫苗，如HPV、HBV都是病毒載體疫苗或如T-VEC這類(lèi)溶瘤病毒疫苗。在更廣泛的腫瘤防治中，問(wèn)題變得復雜。一方面，腫瘤高度異質(zhì)性要求高度個(gè)性化策略，另一方面，安全性和有效性必須通過(guò)大規模臨床驗證，如何在預防性場(chǎng)景下平衡風(fēng)險與收益，更是一個(gè)敏感且關(guān)鍵的議題。

就在不久前，美國衛生部宣布叫停22項mRNA研發(fā)項目，并指出公眾對其安全性提出質(zhì)疑，這預示著(zhù)mRNA疫苗可能前路坎坷。

總體而言，癌癥疫苗的復興為腫瘤免疫治療開(kāi)辟了新路徑，曾經(jīng)的“終極武器”終于有望兌現承諾。

盡管這條路依然艱難，但值得慶幸的是，科學(xué)不會(huì )停止前進(jìn)