1.Amvuttra的登頂之路：RNA療法商業(yè)化的里程碑

2025年第二季度，Alnylam的一款RNA干擾藥物Amvuttra實(shí)現了前所未有的商業(yè)突破，創(chuàng )下了單季4.92億美元的銷(xiāo)售記錄。這一數字不僅遠超市場(chǎng)預期，也標志著(zhù)RNA干擾藥物首次在罕見(jiàn)病和更常見(jiàn)適應癥之間搭建出真正通往重磅藥物的商業(yè)路徑。分析師此前給出的預期中位數為3.51億美元，但市場(chǎng)實(shí)際反應遠超估計，使得Alnylam得以上調全年藥品銷(xiāo)售指引，將原本的20.5至22.5億美元區間提升至26.5至28億美元。

在所有已上市的寡核苷酸類(lèi)藥物中，Amvuttra不僅是銷(xiāo)售額增長(cháng)最快的產(chǎn)品，也是目前年度銷(xiāo)售額最高的RNA干擾（siRNA）藥物。2025年第二季度的單季度銷(xiāo)售額已達4.92億美元，遠超同類(lèi)藥物的同期表現。作為對比，Ionis與Biogen聯(lián)合開(kāi)發(fā)的治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）反義寡核苷酸藥物Spinraza（nusinersen）在2017年上市初期雖一度領(lǐng)跑市場(chǎng)，但其增長(cháng)已逐步放緩，2024年全年銷(xiāo)售約為15億美元，并且受到Zolgensma等基因療法和Evrysdi等口服藥的雙重夾擊。

同屬siRNA路徑的另一款產(chǎn)品 Givlaari（givosiran），亦由Alnylam開(kāi)發(fā)，用于治療罕見(jiàn)的急性肝卟啉癥，2024年全年銷(xiāo)售約3億美元，增長(cháng)穩定但天花板明顯；另一款用于hATTR-PN的Patisiran（Onpattro）則在A(yíng)mvuttra上市后呈現下滑趨勢，2024年銷(xiāo)售已降至1億美元以下，說(shuō)明更優(yōu)給藥頻率和適應癥覆蓋的產(chǎn)品正在快速替代舊有RNA療法。

2.Amvuttra封神之路

Amvuttra的快速放量在某種意義上打破了核酸藥只能用于極端罕見(jiàn)病的傳統認知。它證明了，只要機制創(chuàng )新具備根源性干預潛力，給藥方式與依從性足夠優(yōu)化，即使是治療高齡患者、存在競爭口服藥物的適應癥，RNA干擾療法依然可以占據市場(chǎng)一線(xiàn)，并實(shí)現接近抗體藥物水平的商業(yè)回報。隨著(zhù)新適應癥拓展與國際市場(chǎng)放量，Amvuttra有望成為第一個(gè)突破20億美元年銷(xiāo)售門(mén)檻的寡核苷酸藥物，為整個(gè)核酸治療賽道樹(shù)立前所未有的商業(yè)標桿。

這款藥物最初獲批用于治療罕見(jiàn)的轉甲狀腺素蛋白（TTR）相關(guān)多發(fā)性神經(jīng)病，即ATTR-PN，主要為遺傳性變異所致的周?chē)窠?jīng)損傷疾病。盡管該適應癥本身患病人數不多，但憑借精準機制和季度給藥便利性，Amvuttra在RNA療法領(lǐng)域已占據領(lǐng)先地位。真正的轉折出現在2025年3月，FDA批準其適應癥擴展至ATTR-CM（轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。?，一種因野生型或遺傳型TTR蛋白異常折疊所致的心肌病，這種疾病曾被歸類(lèi)為罕見(jiàn)病，但近年來(lái)隨著(zhù)診斷手段的提高，已確認患者人數達到數十萬(wàn)級別。

過(guò)去二十年間， ATTR-CM曾一度被歸類(lèi)為罕見(jiàn)病，僅在特定基因突變人群中偶見(jiàn)病例。然而，隨著(zhù)心臟磁共振成像技術(shù)、骨顯像劑診斷路徑以及臨床意識的提升，醫學(xué)界對該病的認知發(fā)生了根本變化。越來(lái)越多因老年心衰住院的患者被確診為野生型ATTR-CM，即由正常TTR基因但年齡相關(guān)的蛋白失穩引起的類(lèi)型，這一轉變不僅擴寬了潛在患者人群，也重新定義了市場(chǎng)容量的上限。

目前，全球ATTR-CM患者保守估計已達40萬(wàn)至50萬(wàn)人，僅美國市場(chǎng)就有數萬(wàn)名確診或可診斷患者，而根據BridgeBio等企業(yè)的內部模型，實(shí)際人數可能還被嚴重低估。這一背景為Amvuttra的適應癥擴展提供了強有力的市場(chǎng)基礎。不同于傳統孤兒病的“窄市場(chǎng)、高價(jià)”模式，ATTR-CM代表著(zhù)一種介于罕見(jiàn)病與主流慢病之間的“亞常見(jiàn)病”類(lèi)別，既具備醫保談判壓力，也存在快速商業(yè)化的可能性。

在A(yíng)lnylam入局之前，輝瑞的Vyndaqel/Vyndamax是該領(lǐng)域唯一可及藥物，自2019年FDA批準后迅速鋪開(kāi)全球銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )，成為公司內部一個(gè)接近20億美元年銷(xiāo)售額的穩定增長(cháng)支柱。其有效分成為小分子物質(zhì)tafamidis，通過(guò)與TTR蛋白結合避免其變性和聚集，從而延緩心肌結構惡化進(jìn)程。這一策略在短期內取得了臨床認可，但隨著(zhù)疾病生物學(xué)理解的加深，業(yè)內開(kāi)始尋求更具根源性干預機制。

BridgeBio則作為后來(lái)者，其ATTR-CM小分子口服藥資產(chǎn)Attruby（acoramidis）在2024年11月獲得FDA批準，首個(gè)季度即實(shí)現3670萬(wàn)美元銷(xiāo)售額，遠超華爾街普遍預期的1200萬(wàn)。該藥物同樣為T(mén)TR穩定劑，但在試驗中展示了近乎完全的蛋白穩定能力，其說(shuō)明書(shū)標注也體現出差異化競爭定位。Attruby的上市證明了市場(chǎng)對替代治療的強烈需求，也表明輝瑞的領(lǐng)先地位正在被動(dòng)搖。

Amvuttra則以完全不同的技術(shù)路徑打入該市場(chǎng)。其RNA干擾機制不再是對蛋白結構進(jìn)行修飾，而是直接抑制編碼TTR的mRNA表達，從源頭切斷TTR蛋白合成流程。該策略的潛力在A(yíng)lnylam多年對ATTR-PN的實(shí)踐中已得到驗證，此次擴展至心臟領(lǐng)域，不僅在臨床邏輯上具備連貫性，也在患者教育與醫生接受度上具備傳承優(yōu)勢。

值得注意的是，Amvuttra在A(yíng)TTR-CM適應癥的關(guān)鍵三期臨床數據也顯示出不俗表現。在隨訪(fǎng)三年內，該藥將患者死亡與復發(fā)性心衰事件風(fēng)險整體降低28%。盡管BridgeBio的數據中這一指標為42%，但由于兩項研究設計不同、入組標準存在差異，因此尚難直接比較。Alnylam強調其長(cháng)期隨訪(fǎng)和安全性積累，而B(niǎo)ridgeBio則主打早期療效快、價(jià)格低、可口服的優(yōu)勢。

相比競爭對手的口服藥，Amvuttra以每季度一次皮下注射形式給藥，避免了每日口服的依從性風(fēng)險。更重要的是，其核心機制RNA干擾，不是對蛋白質(zhì)進(jìn)行穩定或結構干預，而是從源頭上阻斷TTR蛋白的合成路徑。Alnylam通過(guò)沉默編碼TTR的mRNA，從而減少體內不穩定蛋白的產(chǎn)生，理論上可全面降低心肌負荷。這種機制上的根本區別，也為其在治療理念與臨床效果的對比中提供了差異化的解釋空間。

當然，這樣的機制差異也體現在商業(yè)策略上。Amvuttra維持了其原有的高定價(jià)標準，在新適應癥獲批后依舊以每支11.9萬(wàn)美元的標價(jià)維持四針全年療程，年度費用接近47.6萬(wàn)美元，遠高于BridgeBio的Attruby（年費約22.5萬(wàn)美元）。這一價(jià)格策略背后，反映出Alnylam對其藥物療效與生命周期的高度自信，同時(shí)也引發(fā)了醫保報銷(xiāo)領(lǐng)域的持續爭議。

但就目前來(lái)看，市場(chǎng)對其價(jià)格仍然具備容忍度。銷(xiāo)售數據表明，盡管ATTR-CM患者基數更大、醫保敏感度更高，Amvuttra在商業(yè)醫保和部分Medicare Advantage渠道仍獲得了較為順暢的準入，這一現實(shí)也鼓舞了Alnylam持續推進(jìn)RNA藥物向大適應癥拓展的戰略信心。

對于患者和醫生而言，劑型差異也是重要考量因素。Amvuttra以每三個(gè)月一次皮下注射形式給藥，提供了介于持續治療與減少醫療接觸之間的平衡。這種便利性在慢病管理中具備顯著(zhù)吸引力，也有助于促進(jìn)藥物依從性，尤其是在高齡患者群體中。

截至目前，Amvuttra在A(yíng)TTR-CM獲批后已覆蓋約1400位患者處方啟動(dòng)，而Attruby上市以來(lái)累計開(kāi)具處方超過(guò)2000人次，兩者均主要集中于初始治療人群。輝瑞方面亦在財報中承認，其ATTR-CM業(yè)務(wù)受到新入局者影響，尤其是在新診斷患者中的滲透率正面臨下滑。

ATTR-CM市場(chǎng)的快速擴容與競爭加劇，為Amvuttra提供了巨大的成長(cháng)空間，也對Alnylam的產(chǎn)品定位與支付談判能力提出更高要求。定價(jià)策略、醫保準入、臨床教育與患者管理將成為未來(lái)決勝關(guān)鍵。

3.高價(jià)的賭注：罕見(jiàn)病策略在“大適應癥”中的延展邊界

Amvuttra的年度治療費用定價(jià)接近47.6萬(wàn)美元，即每支注射用藥標價(jià)約11.9萬(wàn)美元，全年需注射四次。這個(gè)價(jià)格結構最初設定時(shí)，是基于其最早獲得批準的適應癥，即遺傳性ATTR多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN），一種明確屬于罕見(jiàn)病范疇、患者基數極為有限的神經(jīng)系統疾病。在罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)高度依賴(lài)回本周期與投資回報的邏輯下，這樣的高定價(jià)得到了行業(yè)與政策的寬容。

然而，當這一定價(jià)模式被照搬至ATTR-CM，情況開(kāi)始變得復雜。ATTR-CM不僅發(fā)病率更高，診斷技術(shù)更加普及，其患者群體也更多地依賴(lài)聯(lián)邦醫保系統，尤其是Medicare Advantage。后者的支付決策并不只依賴(lài)臨床療效，還要評估價(jià)格與現有標準治療之間的成本-收益比。在BridgeBio以22.5萬(wàn)美元的定價(jià)推出Attruby后，Amvuttra的高價(jià)策略面臨更直接的對比和質(zhì)疑。

面對外界質(zhì)詢(xún)，Alnylam高管在財報會(huì )上反復強調定價(jià)不會(huì )根據適應癥人群擴張而下調。他們堅稱(chēng)，即便適應癥從罕見(jiàn)病過(guò)渡到近常見(jiàn)病領(lǐng)域，其所體現的創(chuàng )新價(jià)值與治療模式根本改變，仍應獲得高水平回報。換言之，公司選擇的是價(jià)值導向而非市場(chǎng)體量導向的定價(jià)策略。

這一決策在商業(yè)上并非孤立事件?？v觀(guān)近年來(lái)RNA藥物的發(fā)展路徑，不論是Ionis、Arrowhead還是Moderna，均傾向在首個(gè)適應癥獲批后維持高價(jià)策略，繼而尋求通過(guò)平臺效應將開(kāi)發(fā)成本攤薄至更多適應癥。Alnylam此次將Amvuttra在A(yíng)TTR-CM中維持原價(jià)，既是對藥物機制“統一性”的技術(shù)自信，也是對公司長(cháng)期盈利模型的堅定延續。

但醫保支付體系對此并不總是買(mǎi)賬。分析機構Leerink的分析師指出，高價(jià)RNA藥物即便在短期內獲得商業(yè)醫保渠道的部分覆蓋，長(cháng)期仍將面臨支付政策緊縮壓力，尤其是在療效未表現出壓倒性?xún)?yōu)勢、競爭產(chǎn)品價(jià)格明顯較低的情況下。更何況，ATTR-CM目前并無(wú)統一指南強制推薦RNAi類(lèi)藥物作為首選治療。

從市場(chǎng)反饋來(lái)看，BridgeBio的Attruby已成為定價(jià)爭議中的破局者。這款口服藥在獲批后的首個(gè)完整季度銷(xiāo)售額即達到3670萬(wàn)美元，是市場(chǎng)預期的三倍，同時(shí)開(kāi)具超過(guò)2000例處方，其中絕大多數為首次啟動(dòng)治療者。這說(shuō)明，在高性?xún)r(jià)比選擇可及的情況下，即使Alnylam強調差異化機制，市場(chǎng)仍會(huì )優(yōu)先選擇成本更低、獲批更早或給藥更便利的方案。

此外，Attruby在標簽中寫(xiě)明其對TTR蛋白幾近完全的穩定能力，而Amvuttra的療效指標雖然顯著(zhù)，但在跨試驗比較中不具壓倒性?xún)?yōu)勢。這種局勢使得Alnylam必須依靠更長(cháng)遠的策略維系Amvuttra的價(jià)格體系，例如推動(dòng)下一代RNAi藥物nucresiran進(jìn)入三期臨床，以期在療效上獲得顯著(zhù)提升，從而正當化當前價(jià)格水平。

值得注意的是，Amvuttra仍保留了孤兒藥資格的法律保護，這意味著(zhù)即便進(jìn)入較大人群適應癥領(lǐng)域，其在美國市場(chǎng)仍享有一定年限的市場(chǎng)獨占權利。但這種制度性的優(yōu)勢在面對價(jià)格敏感型的醫保系統時(shí)，已不再如以往般穩固。一方面，監管機構對罕見(jiàn)病藥物價(jià)格正逐步加強審查；另一方面，醫生和患者也更加理性地評估給藥方式、療效可比性與經(jīng)濟可承受能力。

Amvuttra的商業(yè)成功并非只是其分子機制或靶點(diǎn)選擇的勝利，更深層次的是其敢于將RNA療法的孤兒藥策略延伸至近主流適應癥的商業(yè)冒險。它既借助了罕見(jiàn)病激勵政策與市場(chǎng)高容忍度搭建初始基礎，又試圖在更大市場(chǎng)中不作價(jià)格讓步地持續擴大份額。在當前醫保環(huán)境日益收緊、政策關(guān)注成本效率的背景下，這種策略是一場(chǎng)風(fēng)險與收益并存的博弈。

4.重磅孤兒藥的崛起：從Amvuttra看RNA療法的成熟與挑戰

Amvuttra的成功，標志著(zhù)RNA干擾技術(shù)在從小適應癥向大適應癥擴張過(guò)程中的一次關(guān)鍵躍遷。從2022年在A(yíng)TTR-PN中的首次批準，到2025年將適應癥擴展至ATTR-CM，這款藥物不僅完成了自身從神經(jīng)病學(xué)向心血管疾病的治療路徑橫跨，也推動(dòng)了整個(gè)RNAi藥物產(chǎn)業(yè)從“研發(fā)邏輯自洽”走向“商業(yè)模型可持續”的根本轉變。

不同于此前核酸藥物往往集中在代謝病、罕見(jiàn)肝病或遺傳性凝血障礙等相對封閉的臨床空間，Amvuttra直面的是一個(gè)具有高發(fā)病率、明確競爭格局和醫保壓力的大適應癥市場(chǎng)。在這一過(guò)程中，它沒(méi)有改變自身機制，也沒(méi)有降低定價(jià)，而是依賴(lài)機制差異性、品牌延續性和支付耐受度，取得了超出市場(chǎng)預期的首季度銷(xiāo)售表現。2025年第二季度的4.92億美元銷(xiāo)售額，直接刷新了RNA藥物上市初期的商業(yè)記錄，成為該領(lǐng)域迄今為止放量最快的產(chǎn)品。

在商業(yè)層面，Amvuttra的定價(jià)策略是極具爭議性的。面對Attruby與Vyndaqel等價(jià)格更低、給藥更便利的口服藥物，Alnylam依舊維持了每年近48萬(wàn)美元的高價(jià)。這種堅持不僅代表了一種對機制原創(chuàng )性的自信，也構成了對罕見(jiàn)病激勵政策邏輯的一次極限試探。在A(yíng)TTR-CM這樣的“邊緣適應癥”中，Alnylam通過(guò)延續孤兒藥思維，以PIP（pipeline-in-a-product）模型強化藥物的管線(xiàn)延展性，從而延長(cháng)其商業(yè)生命周期。雖然這一策略可能在未來(lái)面臨醫保制度重估和市場(chǎng)集中采購等外部壓力，但在目前階段，它確實(shí)為公司帶來(lái)了顯著(zhù)的現金回報和品牌積累。

更為重要的是，Amvuttra為RNA療法的“第二代曲線(xiàn)”提供了現實(shí)支點(diǎn)。在它之前，RNA藥物多半以靜脈注射、短周期重復給藥或肝臟靶向為主，商業(yè)轉化極易受限于成本、依從性和醫保談判。而Amvuttra作為皮下注射、低頻率、可全球鋪開(kāi)的產(chǎn)品形態(tài)，不僅提升了醫生接受度，也為更多核酸平臺企業(yè)提供了現實(shí)模仿范式。Alnylam自身也正基于A(yíng)mvuttra的商業(yè)數據開(kāi)發(fā)下一代產(chǎn)品nucresiran，試圖以更高效、更具治療深度的RNA設計重塑未來(lái)心血管干預標準。

當然，挑戰也從未遠離。BridgeBio憑借Attruby展示了價(jià)格敏感型市場(chǎng)的迅速反饋能力，且其在短時(shí)間內積累的處方數量與商業(yè)聲量都已對Alnylam構成實(shí)質(zhì)性壓力。在未來(lái)，患者教育、醫生培訓、醫保目錄調整等非臨床因素，將越來(lái)越多地影響RNA療法在一線(xiàn)治療中的滲透節奏。此外，FDA對于RNA療法的數據要求也趨于成熟，在多個(gè)適應癥中要求長(cháng)期心血管安全性數據或真實(shí)世界研究支持，這將進(jìn)一步拉高新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)門(mén)檻。

然而，正是這種不斷提高的監管和市場(chǎng)門(mén)檻，使Amvuttra顯得愈加難得。它不僅是RNA干擾技術(shù)的第一個(gè)真正意義上的重磅孤兒藥，也是核酸藥物首次實(shí)現跨學(xué)科、跨適應癥、跨醫保系統的系統性商業(yè)勝利。從制藥行業(yè)視角看，它為傳統小分子與抗體藥物之間提供了新的中間路徑；從監管制度看，它為孤兒藥與大眾藥之間的灰色區間建立了定價(jià)與審批的參照；而從患者角度看，它讓一種過(guò)去被診斷遺漏、預后極差的罕見(jiàn)心肌病獲得了機制獨特、可持續使用的治療選項。

Amvuttra不是RNA療法的終點(diǎn)，但可能是第一個(gè)證明這條道路可以走得很遠、很廣、很穩的節點(diǎn)。它背后的平臺、團隊、政策理解與市場(chǎng)駕馭力，正在成為整個(gè)RNA產(chǎn)業(yè)鏈轉向新階段的重要風(fēng)向標。