2025年4月3日，中國創(chuàng )新藥企百濟神州宣布終止其抗TIGIT抗體歐司珀利單抗（BGB-A1217）在非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗AdvanTIG-302。這一決定基于獨立數據監查委員會(huì )（IDMC）的無(wú)效性分析結果：研究難以達到總生存期（OS）這一主要終點(diǎn)。盡管未發(fā)現新的安全性風(fēng)險，但這一項目仍以累計投入超20.9億元、入組2000余例患者的代價(jià)宣告失敗。
TIGIT曾被譽(yù)為“下一個(gè)PD-1”，如今卻因臨床試驗接連失敗陷入集體性迷茫，這場(chǎng)耗資數百億美元的研發(fā)馬拉松，究竟暴露了哪些問(wèn)題？
燒了20億，明星藥咋就涼了？
作為百濟神州管線(xiàn)中的明星項目，歐司珀利單抗一度承載著(zhù)突破肺癌治療瓶頸的厚望。AdvanTIG-302試驗的設計堪稱(chēng)雄心勃勃：通過(guò)將歐司珀利單抗與自家PD-1抑制劑替雷利珠單抗（Tevimbra）聯(lián)用，直接挑戰默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗）在PD-L1高表達晚期非小細胞肺癌患者中的霸主地位。這一策略的邏輯看似完美——TIGIT與PD-1分別作用于免疫系統的不同環(huán)節，雙管齊下本應產(chǎn)生協(xié)同效應。然而現實(shí)卻給了理想一記重擊。中期分析顯示，聯(lián)合療法在延長(cháng)患者總生存期上不僅未能超越Keytruda，甚至可能劣于對照組。這迫使百濟神州在累計投入20.9億元后選擇止損，而這一數字尚未計入諾華2021年支付的3億美元首付款。當年諾華重金押注的豪賭，最終因“風(fēng)險收益比不理想”于2023年提前退場(chǎng)，如今看來(lái)更像是一次精準的風(fēng)險預判。
這場(chǎng)敗局背后，是腫瘤免疫療法研發(fā)的典型困境。即便坐擁替雷利珠單抗這一年銷(xiāo)28億美元的PD-1王牌，百濟仍難以復刻PD-1單藥的成功路徑。當Keytruda、Opdivo等藥物將PD-1/PD-L1抑制劑的單藥療效逼近天花板后，行業(yè)普遍將突破希望寄托于聯(lián)合療法。但問(wèn)題在于，療效的疊加往往伴隨毒性的指數級增長(cháng)。歐司珀利單抗雖未出現新的安全信號，但其與替雷利珠單抗聯(lián)用時(shí)的3級以上不良反應發(fā)生率高達52%，遠超Keytruda單藥的17%。這種“殺敵一千自損八百”的窘境，讓聯(lián)合療法的臨床價(jià)值變得愈發(fā)微妙。
TIGIT靶點(diǎn)：一場(chǎng)集體幻覺(jué)？
TIGIT靶點(diǎn)發(fā)現于2009年的免疫檢查點(diǎn)蛋白，曾因雙重機制被視為“天選之子”：既能抑制殺傷性T細胞的活性，又能增強調節性T細胞（Tregs）的免疫抑制作用。理論上，阻斷TIGIT可以同時(shí)解除兩道免疫剎車(chē)，釋放更強大的抗腫瘤效應。然而正是這種機制復雜性，埋下了今日困局的伏筆。
早期臨床數據就敲響了警鐘。無(wú)論是羅氏的Tiragolumab、默沙東的Vibostolimab，還是百濟的歐司珀利單抗，單藥治療的客觀(guān)緩解率（ORR）普遍不足15%，遠低于PD-1抑制劑20%-40%的水平。這迫使藥企轉向聯(lián)合療法，但療效與毒性的平衡難題隨即浮現。以羅氏2024年失敗的SKYSCRAPER-01試驗為例，Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗雖將ORR從對照組的38%提升至55%，但患者總生存期卻未顯示統計學(xué)差異。更諷刺的是，聯(lián)合組中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）反而比對照組縮短了0.8個(gè)月。此類(lèi)矛盾數據提示，TIGIT可能在某些患者亞群中起反作用——比如通過(guò)過(guò)度激活免疫系統導致耗竭，或意外增強Tregs的免疫抑制功能。
全球藥企為此付出的代價(jià)堪稱(chēng)慘烈。過(guò)去四年間，TIGIT領(lǐng)域累計燒掉超過(guò)200億美元研發(fā)資金，但進(jìn)入Ⅲ期的藥物僅存2款，40%項目已終止。羅氏在肺癌領(lǐng)域連折三陣后，僅剩肝癌適應癥苦苦支撐；默沙東的Vibostolimab因療效不足提前終止Ⅲ期試驗；吉利德與Arcus合作的Domvanalimab在非小細胞肺癌失利后，轉戰消化道腫瘤也前景未明。這場(chǎng)集體潰敗不僅動(dòng)搖了資本市場(chǎng)的信心，更暴露出腫瘤免疫療法研發(fā)的系統性風(fēng)險——臨床前模型的預測性與人體試驗結果之間存在難以逾越的鴻溝。
腫瘤免疫療法的生死劫
TIGIT靶點(diǎn)的困境，本質(zhì)上是整個(gè)腫瘤免疫療法領(lǐng)域的縮影。自PD-1/PD-L1抑制劑開(kāi)啟癌癥治療新時(shí)代以來(lái)，行業(yè)始終在重復一個(gè)魔咒：每一個(gè)“下一個(gè)PD-1”的豪言，最終都淪為資本狂歡后的泡沫。從CTLA-4、LAG-3到TIM-3，熱門(mén)靶點(diǎn)的更迭速度越來(lái)越快，但臨床轉化成功率卻持續走低。據統計，腫瘤免疫療法的臨床成功率僅為5.3%，遠低于行業(yè)平均的10.4%。
這種反差背后，是科學(xué)探索與商業(yè)邏輯的激烈碰撞。PD-1/PD-L1抑制劑創(chuàng )造的商業(yè)神話(huà)——Keytruda年銷(xiāo)售額突破250億美元，Opdivo、Tecentriq等產(chǎn)品緊隨其后——催生了“靶點(diǎn)內卷”的畸形生態(tài)。當跨國藥企的專(zhuān)利懸崖逼近，尋找“接班產(chǎn)品”的壓力迫使行業(yè)將資源瘋狂投向少數明星靶點(diǎn)。TIGIT正是這種焦慮的產(chǎn)物：頂峰時(shí)期全球同時(shí)推進(jìn)的臨床試驗超過(guò)60項，但其中80%集中在肺癌、肝癌等成熟賽道，真正探索創(chuàng )新適應癥的研究不足10%。這種“扎堆內耗”不僅造成資源浪費，更阻礙了對靶點(diǎn)機制的深度理解。
百濟神州首席醫學(xué)官Mark Lanasa在宣布終止試驗時(shí)坦言：“我們必須學(xué)會(huì )區分科學(xué)上的可能性和臨床上的可行性?！边@句話(huà)直指行業(yè)痛點(diǎn)——當資本裹挾科學(xué)，當KPI綁架創(chuàng )新，原本需要十年磨一劍的基礎研究被壓縮成急功近利的“流水線(xiàn)作業(yè)”。以TIGIT為例，其作用機制至今仍存在爭議：究竟是獨立信號通路，還是PD-1的輔助調節器？在不同腫瘤微環(huán)境中是否具有功能異質(zhì)性？這些問(wèn)題尚未得到充分解答，上百項臨床試驗就已倉促上馬。這種“蒙眼狂奔”的研發(fā)模式，注定要付出高昂學(xué)費。
我們又能從中吸取什么？
百濟神州的TIGIT挫敗，對中國創(chuàng )新藥企具有特殊警示意義。作為最早布局該靶點(diǎn)的國內企業(yè)之一，百濟曾憑借歐司珀利單抗的授權交易站上國際舞臺，但最終仍難逃“跟風(fēng)式創(chuàng )新”的陷阱。當前國內仍有康方生物、君實(shí)生物等十余家藥企布局TIGIT，但90%以上的項目集中在肺癌、食管癌等紅海領(lǐng)域，且臨床設計高度同質(zhì)化，這種“扎堆內卷”不僅消耗寶貴資源，更凸顯出原始創(chuàng )新能力的匱乏。 同時(shí)，百濟在終止歐司珀利單抗后，迅速將資源轉向BCL-2抑制劑、TROP2 ADC等差異化管線(xiàn)，這種“壯士斷腕”的果斷值得我們學(xué)習。
結語(yǔ)
TIGIT靶點(diǎn)的集體潰敗，或許正是腫瘤免疫療法走向理性的轉折點(diǎn)。在這場(chǎng)耗資數百億美元的全球實(shí)驗中，雙抗、細胞療法、表觀(guān)遺傳調控等新武器的出現，正在重寫(xiě)游戲規則。而TIGIT的故事也遠未終結，它可能不會(huì )成為下一個(gè)PD-1，但在某些特定場(chǎng)景下，或許仍是拼圖中不可或缺的一塊。
參考資料：
?。?］百濟神州公告
?。?］Novartis retreats from TIGIT, handing $300M candidate back to BeiGene.
?。?］Nurix Licenses a Drug Discovery Program to Sanofi Targeting a Novel Transcription Factor for Autoimmune Diseases. Retrieved April 3, 2025
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
