6月25日，Kymera Therapeutics幾乎同時(shí)宣布兩項重大合作：與吉利德科學(xué)（GileadSciences）達成價(jià)值7.5億美元的新合作，同時(shí)與賽諾菲（Sanofi）更新原有合作協(xié)議，將共同推進(jìn)新一代IRAK4降解劑進(jìn)入臨床階段，未來(lái)可獲得9.75億美元里程碑付款。

       一日雙簽吸引了市場(chǎng)的高度關(guān)注，這次與吉利德的合作也證明其腫瘤管線(xiàn)獲得了行業(yè)巨頭認可，而與賽諾菲的深化合作則驗證了其免疫管線(xiàn)的持續價(jià)值。

       一、雙巨頭豪賭

       1、腫瘤領(lǐng)域的新突破：吉利德7.5億美元引進(jìn)CDK2分子膠降解劑

       吉利德科學(xué)此次斥資不菲押注Kymera的CDK2靶向分子膠降解劑（MGD），協(xié)議總價(jià)值高達7.5億美元，其中包括8500萬(wàn)美元的預付款和潛在選擇權行使付款，以及未來(lái)可能達到高個(gè)位數至百分之十幾的分級銷(xiāo)售提成。

       CDK2作為細胞周期關(guān)鍵調控因子，在乳腺癌等多種實(shí)體瘤中扮演重要角色。傳統小分子抑制劑存在明顯局限，它們只能暫時(shí)阻斷CDK2的活性區域，卻無(wú)法解決其作為支架蛋白的功能，且容易影響其他相似蛋白（CDK1、CDK4/6），導致嚴重副作用。Kymera開(kāi)發(fā)的分子膠降解劑代表了一種全新的藥物模式，通過(guò)徹底清除而不僅是抑制CDK2蛋白，從根本上解決腫瘤生長(cháng)驅動(dòng)因素。

       分子膠降解劑與傳統PROTAC技術(shù)相比具有獨特優(yōu)勢，分子量更小、化學(xué)結構更簡(jiǎn)單、成藥性更好。但其設計難度也更高，需要借助結構生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)確定化合物結構。

       根據協(xié)議，Kymera將主導CDK2項目的所有研究活動(dòng)。若吉利德行使獨家許可選擇權，吉利德將獲得全球開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權利。這一合作模式既保留了Kymera的研發(fā)主導權，又為吉利德提供了靈活的選擇空間。

       2、免疫管線(xiàn)的升級換代：賽諾菲押注9.75億美元推進(jìn)新一代IRAK4降解劑

       在同一天宣布的另一個(gè)重大消息中，賽諾菲決定將新一代IRAK4降解劑KT-485推進(jìn)臨床研究，同時(shí)放棄推進(jìn)前一代產(chǎn)品KT-474，這一決定基于KT-485在臨床前研究中展現的優(yōu)越特性，也反映了賽諾菲對IRAK4靶點(diǎn)科學(xué)價(jià)值的持續看好。IRAK4作為先天免疫的主要調節因子，是myddosome復合體的關(guān)鍵蛋白，通過(guò)IL-1和toll樣受體介導信號傳導。它既具有激酶活性，又作為支架蛋白發(fā)揮功能，只有通過(guò)降解完全消除IRAK4，才能徹底阻斷其多重功能。

       Kymera在IRAK4降解劑領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗。早在2020年7月，賽諾菲就與Kymera達成多項目戰略合作，聯(lián)合開(kāi)發(fā)針對IRAK4的"first-in-class"蛋白降解療法，治療免疫炎癥疾病。當時(shí)Kymera獲得了1.5億美元前期付款，并有資格獲得超過(guò)20億美元的潛在里程碑付款。

       隨著(zhù)新一代產(chǎn)品KT-485的推進(jìn)，合作條款也相應更新。根據協(xié)議，Kymera在2025年第二季度已獲得與KT-485臨床前活動(dòng)相關(guān)的2000萬(wàn)美元里程碑付款，未來(lái)Kymera有資格獲得高達9.75億美元與KT-485相關(guān)的潛在臨床、監管和商業(yè)里程碑付款。

       賽諾菲將在兩家公司現有IRAK4合作框架下優(yōu)先開(kāi)發(fā)KT-485，預計明年將進(jìn)入1期臨床。KT-474雖然不再被推進(jìn)，但為IRAK4降解劑領(lǐng)域奠定了重要基礎，此前公布的1期臨床試驗結果顯示，在治療特應性皮炎時(shí)，KT-474表現出可喜的活性，中重度患者在接受治療28天后，瘙癢程度減輕63%，評估疾病嚴重程度的EASI評分下降36%。

       二、Kymera"免疫+腫瘤"雙軌戰略

       Kymera 在2023年11月宣布了一項重大戰略調整：將研發(fā)重心轉向免疫學(xué)領(lǐng)域，同時(shí)為腫瘤學(xué)資產(chǎn)尋求合作伙伴，如今這兩項公告正是這一戰略的成功實(shí)踐。

       與吉利德的合作驗證了其腫瘤管線(xiàn)的科學(xué)價(jià)值。CDK2分子膠降解劑項目是Kymera首次公開(kāi)的分子膠項目，能夠吸引吉利德這樣的制藥巨頭，證明了其技術(shù)平臺的廣泛適用性。吉利德在腫瘤領(lǐng)域已有深厚積累，特別是其TROP2抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy在乳腺癌治療中表現突出，CDK2降解劑有望與其現有產(chǎn)品線(xiàn)形成協(xié)同效應。

       與賽諾菲的合作更新則強化了其在免疫領(lǐng)域的地位。自2020年建立合作伙伴關(guān)系以來(lái)，雙方在IRAK4降解劑領(lǐng)域取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。從最初的雙項目合作到如今聚焦新一代產(chǎn)品，這種動(dòng)態(tài)調整反映了靈活的合作模式和基于科學(xué)證據的決策過(guò)程。

       Kymera的研發(fā)管線(xiàn)不僅限于CDK2和IRAK4。在最近的研發(fā)日活動(dòng)中，公司重點(diǎn)介紹了三款可用于治療多種免疫/炎癥疾病的潛在"first-in-class"蛋白降解療法，分別靶向IRAK4、TYK2和STAT6。這些候選療法有望改變特應性皮炎、哮喘、炎癥性腸病等多種免疫疾病的治療格局。

       三、蛋白降解技術(shù)能否成為下一個(gè)重磅藥物搖籃？

       隨著(zhù)Kymera與兩大制藥巨頭的合作落地，蛋白降解技術(shù)領(lǐng)域迎來(lái)關(guān)鍵發(fā)展期。目前，多數蛋白降解劑仍處于早期研究階段。其中，Kymera的KT-474在特應性皮炎患者中取得的1期數據已展現出潛力，但其真正的臨床價(jià)值需待更大規模的2/3期試驗結果驗證?；诂F有信心，合作方賽諾菲計劃擴大KT-474在化膿性汗腺炎和特應性皮炎適應癥的2期試驗規模，并加速推進(jìn)至關(guān)鍵性臨床階段。

       從KT-474到KT-485的升級，反映出蛋白降解劑領(lǐng)域正快速迭代，主要方向集中在提高選擇性、增強效力及改善藥代動(dòng)力學(xué)特性。Kymera的TYK2降解劑KT-294在動(dòng)物模型中實(shí)現了96%的靶蛋白降解，體現了顯著(zhù)的技術(shù)進(jìn)步。不同于傳統的雙功能PROTAC分子，分子膠水降解劑憑借更小的分子量，展現出更好的成藥性前景，吉利德引進(jìn)的CDK2降解劑項目即采用分子膠水技術(shù)，預示該領(lǐng)域可能成為下一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)。但分子膠的設計更具挑戰性，需要更深入的基礎研究支撐。

       在給藥方式上，Kymera強調其所有主要候選藥物均為口服制劑，這在生物制劑主導的免疫疾病治療領(lǐng)域尤為重要?？诜YK2抑制劑deucravacitinib的成功有力證明了市場(chǎng)對高效口服免疫調節劑的強烈需求，也為口服蛋白降解劑的商業(yè)化前景提供了積極參照。

       四、一些行業(yè)啟示

       Kymera在一天內宣布的兩項重大合作，為生物技術(shù)行業(yè)的商業(yè)模式提供了新思路。

       "研發(fā)-合作-分成"模式減輕資金壓力：Kymera通過(guò)合作伙伴關(guān)系獲得前期資金和里程碑付款，支持其平臺技術(shù)發(fā)展。與賽諾菲的合作中，Kymera已獲得1.5億美元前期付款和2000萬(wàn)美元里程碑付款；與吉利德的交易帶來(lái)8500萬(wàn)美元首付款。這些資金支持Kymera維持較高研發(fā)投入而不必頻繁融資。

       保留部分權益實(shí)現長(cháng)期價(jià)值：在與賽諾菲的合作中，Kymera可選擇參與KT-485項目在美國的50/50開(kāi)發(fā)和利潤分成。這種結構化合作讓生物技術(shù)公司能夠分享產(chǎn)品成功帶來(lái)的長(cháng)期收益，而非一次性買(mǎi)斷。

       適應戰略調整靈活推進(jìn)管線(xiàn)：Kymera去年決定將重心轉向免疫學(xué)后，積極為腫瘤學(xué)項目尋找合作伙伴。僅用半年多時(shí)間就與吉利德達成重要交易，顯示其執行力。同時(shí)，賽諾菲選擇優(yōu)先開(kāi)發(fā)新一代IRAK4降解劑而非完全終止合作，也反映了合作伙伴對其技術(shù)平臺的持續信心。

       未來(lái)五年，隨著(zhù)這些降解劑項目陸續進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段，我們將見(jiàn)證這一技術(shù)能否真正改寫(xiě)治療標準。

       參考信息：

       [1]Kymera Therapeutics. (2025, June 25). Kymera announces strategic collaboration with Gilead Sciences to develop novel CDK2-targeted protein degrader for oncology.

       [2]Sanofi. (2020, July 7). Sanofi and Kymera enter strategic partnership to develop targeted protein degraders.

       [3]Taylor, N. P. (2025, June 25). Kymera swaps Sanofi's shelved IRAK4 drug for a new one, adds Gilead deal for cancer degrader. Fierce Biotech.