6月15日，美國生物制藥公司Sarepta Therapeutics披露其治療杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）的基因療法Elevidys在臨床應用中再次導致一名患者因急性肝衰竭死亡。這是該療法自2023年6月獲批上市以來(lái)的第二例死亡事件，距離今年3月首例16歲男孩死亡僅過(guò)去三個(gè)月。事件發(fā)生后，Sarepta緊急暫停全球臨床試驗給藥，并停止向無(wú)法行走的DMD患者供應藥物，同時(shí)考慮加強免疫抑制方案，合作伙伴羅氏也發(fā)布緊急安全更新，宣布在臨床試驗和商業(yè)使用中暫停對非行動(dòng)障礙患者的Elevidys給藥。
杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）是一種由X染色體上的抗肌萎縮蛋白基因（DMD基因）突變引起的遺傳性肌肉疾病，患者主要為男性，發(fā)病率約為每3500-5000名新生男嬰中有一例。DMD基因突變會(huì )導致抗肌萎縮蛋白的完全缺失或功能?chē)乐厝毕?，而抗肌萎縮蛋白是維持肌肉細胞結構完整性和功能所必需的關(guān)鍵蛋白。
DMD患者的癥狀通常在3-5歲開(kāi)始顯現，最初表現為運動(dòng)發(fā)育遲緩，如走路、跑步和跳躍能力不如同齡兒童。隨著(zhù)病情進(jìn)展，肌肉逐漸萎縮和無(wú)力，患者會(huì )逐漸失去行走能力，通常在12歲左右就需要依靠輪椅。到青少年時(shí)期，患者還會(huì )出現心肌病和呼吸肌無(wú)力，嚴重影響心臟和肺部的功能。最終，患者會(huì )因呼吸衰竭或心力衰竭在20-30歲之間過(guò)早離世，給患者和家庭帶來(lái)了巨大的痛苦和負擔。
由于DMD是一種遺傳性疾病，目前尚無(wú)根治方法。傳統的治療手段主要是對癥治療，如使用糖皮質(zhì)激素來(lái)延緩肌肉萎縮的進(jìn)程、進(jìn)行物理治療和康復訓練來(lái)維持肌肉功能、使用呼吸機輔助呼吸等，但這些方法都無(wú)法從根本上改變疾病的進(jìn)程，患者的生活質(zhì)量和預期壽命依然受到嚴重影響。
Elevidys是全球首 款獲批用于DMD的基因療法，2023年6月通過(guò)FDA加速批準上市，定價(jià)高達320萬(wàn)美元一針，被譽(yù)為“基因治療領(lǐng)域的里程碑”。但這款“天價(jià)藥”從誕生之初就爭議不斷。當時(shí)，美國FDA在專(zhuān)家委員會(huì )8:6的微弱支持票下，基于其提升患者肌肉中“微抗肌萎縮蛋白表達”的替代終點(diǎn)（而非實(shí)際功能改善），加速批準該療法用于4-5歲DMD患兒，其III期臨床試驗EMBARK未達到主要終點(diǎn)，運動(dòng)功能評分（NSAA）僅提高2.6分（與安慰劑組相差0.65分，無(wú)統計學(xué)意義），療效存疑。盡管如此，FDA在2024年意外將其適應癥擴大至4歲以上患者，Elevidys的商業(yè)化也異常成功，2024年銷(xiāo)售額達到8.21億美元，Sarepta甚至預計全年銷(xiāo)售額將突破29億美元。
今年3月，一名16歲男性患者在接受Elevidys治療后因急性肝衰竭死亡，Sarepta股價(jià)盤(pán)后暴跌27.44%。如今，第二例死亡事件再次發(fā)生，據Sarepta披露，兩例死亡患者均為無(wú)法行走的DMD患者，且均存在近期感染史，可能引發(fā)肝炎，與基因治療產(chǎn)生協(xié)同毒性效應，導致急性肝損傷迅速惡化為肝衰竭。
盡管肝毒性是AAV基因療法的已知風(fēng)險，但致死性肝衰竭此前從未報告過(guò)。Sarepta在兩例死亡事件中均強調“患者存在感染史”，試圖為藥物開(kāi)脫，但短時(shí)間內出現兩例死亡事件勢必會(huì )影響其市場(chǎng)。加劇投資者擔憂(yōu)，FDA可能重新評估Elevidys的風(fēng)險收益比，限制其適應癥范圍或增加黑框警告；保險公司也可能重新評估覆蓋政策，要求更嚴格的療效數據或風(fēng)險分擔協(xié)議。
AAV療效與毒性的平衡難題
Elevidys的致命事件，再次將AAV基因療法的安全性問(wèn)題推上風(fēng)口浪尖。AAV（腺相關(guān)病毒）載體因免疫原性低、無(wú)致病性、可靶向特定組織，被視為體內基因治療的首選載體之一。但近年來(lái)，隨著(zhù)臨床試驗的深入，AAV載體的肝毒性問(wèn)題逐漸凸顯。
AAV載體天然傾向于肝臟定殖，高劑量全身注射時(shí)，肝臟會(huì )成為“非靶向”高暴露器官。2018年的一項研究指出，AAV載體對肝臟具有高親和力，會(huì )天然富集在肝臟細胞中。因此，若靶向其他組織，需大幅提高AAV載體劑量，這進(jìn)一步加重了肝臟負擔。當劑量超過(guò)100萬(wàn)億AAV載體劑量時(shí)，可能觸發(fā)T細胞攻擊被感染的肝細胞，或激活補體系統，導致炎癥風(fēng)暴。此外，AAV載體在進(jìn)入細胞后，攜帶的轉基因雖通常不會(huì )整合到基因組中，但在小鼠模型中已發(fā)現少量AAV基因組會(huì )整合到宿主的DNA中，甚至整合到與肝細胞癌發(fā)病相關(guān)的Rian位點(diǎn)，引發(fā)致癌擔憂(yōu)。
此外，AAV基因療法的免疫抑制方案也存在爭議。AAV載體本身無(wú)復制能力，但在A(yíng)AV感染的肝細胞場(chǎng)景下，AAV宿主T細胞會(huì )針對AAV感染的肝細胞發(fā)動(dòng)攻擊，導致肝損傷。因此，臨床通常采用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑來(lái)抑制T細胞活性。但CMV感染需要抗病毒藥物來(lái)抑制病毒復制，而糖皮質(zhì)激素可能抑制CMV特異性T細胞應答，導致病毒再激活，進(jìn)而引發(fā)多器官功能障礙。
Elevidys的兩例死亡事件中，患者均存在CMV感染，且未接受預防性抗病毒治療。這表明，現有免疫抑制方案未能充分考慮到患者的基礎感染狀態(tài)，導致治療風(fēng)險大幅增加。
天價(jià)藥能否撐起患者信任？
作為一款定價(jià)320萬(wàn)美元的“天價(jià)藥”，Elevidys的商業(yè)化無(wú)疑是成功的，但其療效和安全性卻飽受爭議。NSAA評分僅提高2.6分，與安慰劑組相差無(wú)統計學(xué)意義，FDA專(zhuān)家委員會(huì )以微弱優(yōu)勢通過(guò)審批，本身就存在爭議，現又連續出現這樣的事，患者該如何信任......
基因療法的定價(jià)邏輯，通?；陂L(cháng)期療效假設和研發(fā)成本。但Elevidys的致命事件表明，若療效和安全性無(wú)法得到充分驗證，天價(jià)藥可能成為“空中樓閣”。國際DMD協(xié)會(huì )曾在第一例事故發(fā)生后發(fā)表聲明強調：“我們必須在追求治愈的路上保持清醒——不能讓孩子成為技術(shù)冒險的代價(jià)，也不能讓恐懼扼殺希望?！?/p>
但現實(shí)是，基因療法的研發(fā)成本高昂，企業(yè)必須通過(guò)高價(jià)回收投資，這一矛盾導致行業(yè)在商業(yè)化與倫理之間不斷博弈。Elevidys的致命事件提醒行業(yè)，若忽視療效和安全性，僅追求商業(yè)化利益，最終可能失去患者和市場(chǎng)的信任。
這一事件也為行業(yè)提供了反思和改進(jìn)的機會(huì )。首先，基因療法的安全性評估必須貫穿整個(gè)研發(fā)和臨床應用過(guò)程，不能僅停留在實(shí)驗室階段。其次，臨床管理必須增加病毒檢測環(huán)節，對高風(fēng)險患者采取預防性抗病毒治療和更嚴格的免疫抑制監測。此外，行業(yè)還需探索更精準的載體改造和免疫調控策略，以降低AAV載體的肝毒性和致癌風(fēng)險。
從長(cháng)遠來(lái)看，基因療法仍是罕見(jiàn)病治療的終極方向，但行業(yè)必須走出“技術(shù)冒險”的誤區，在療效、安全性和商業(yè)化之間找到平衡點(diǎn)。
參考來(lái)源：
[1]Sarepta Therapeutics官網(wǎng)
[2]FDA. AAV基因療法臨床試驗肝毒性風(fēng)險管理指南. 2023-04.
[3]Sarepta Therapeutics. 2025年第一季度財務(wù)報告.
[4]國際DMD協(xié)會(huì ). 關(guān)于Elevidys安全事件的聲明. 2025-04.
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