又一款潛在全球BIC誕生

       利生妥®注定是一款超級大藥。

       作為調控細胞凋亡的關(guān)鍵蛋白，Bcl-2（B細胞淋巴瘤-2）異常表達與多種腫瘤相關(guān)，對應廣泛的治療潛力，在A(yíng)ML、CLL/SLL、MM、MDS、MCL、MZL、MDS、FL、WM、CML等一系列血液腫瘤的治療中，都可能發(fā)揮關(guān)鍵作用，潛在規模超百億美金。

       Bcl-2抑制劑的價(jià)值，也已經(jīng)被艾伯維充分驗證。在僅解鎖CLL/SLL、AML、MCL適應癥的情況下，維奈克拉年銷(xiāo)售額早已突破20億美元。

       利生妥®的上限，可能遠超過(guò)上述數字。核心原因在于，利生妥®是潛在BIC。

       維奈克拉因為高腫瘤溶解綜合征（TLS）風(fēng)險、給藥劑量繁瑣等Bug，存在使用過(guò)程復雜、安全性問(wèn)題突出、部分患者無(wú)法堅持治療等痛點(diǎn)，制約了其臨床應用和拓展。

       而利生妥®并不存在上述問(wèn)題。

       在給藥劑量方面，相比于維奈克拉因耐受性而采用起效較慢的劑量五周梯度遞增方案，利生妥®采用每日梯度劑量遞增的創(chuàng )新給藥方式，在4-6天內完成劑量遞增。

       就是說(shuō)，其可在短時(shí)間內即可達到治療劑量，為患者帶來(lái)快速應答。并且，還有助于縮短患者的住院時(shí)間，提高患者治療依從性。

       在看似更“激進(jìn)”的給藥方式下，利生妥®的安全性實(shí)際上更優(yōu)。

       根據此次支持利生妥®獲批的關(guān)鍵注冊研究結果，未發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS）副作用，血液學(xué)毒性發(fā)生率低且程度可控，非血液學(xué)毒性發(fā)生率低且多為1-2級。很顯然，患者的耐受性會(huì )更突出。這尤為關(guān)鍵，因為部分適應癥，例如CLL患者主要為老年群體，對藥物的耐受性要求更高。換句話(huà)說(shuō)，利生妥®是更好的選擇。

       對此，南京醫科大學(xué)第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）李建勇教授表示，利生妥®為中國CLL/SLL患者提供了更加有效和安全的治療手段。

       如今，隨著(zhù)首批處方的落地，意味著(zhù)利生妥®帶來(lái)的便捷、以患者為中心的新治療模式正式惠及中國患者。

       利生妥®首發(fā)適應癥潛在銷(xiāo)售，已經(jīng)值得資本市場(chǎng)期待。正如上文提及，其被獲批用于經(jīng)過(guò)至少一種含BTK抑制劑系統治療的患者。CLL/SLL患者生存周期長(cháng)，存在“累積效應”，因此國內存量患者規模不低。再加上CLL/SLL患者的一線(xiàn)治療，主要就是BTK抑制劑，因此利生妥®的發(fā)揮空間極大。

       當然，市場(chǎng)對于利生妥®的期待不止于此。目前，亞盛醫藥還在開(kāi)展利生妥®四項全球注冊III期臨床研究，分別為獲美國FDA許可的治療經(jīng)治CLL/SLL患者的GLORA研究；治療初治CLL/SLL患者的GLORA-2研究；治療新診斷老年或體弱急性髓系白血?。ˋML）的GLORA-3研究；以及治療新診斷中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的GLORA-4研究。

       上述研究布局，構成了利生妥®沖擊“藥王”位置的清晰邏輯。

       沖擊“藥王”邏輯清晰

       目前來(lái)看，利生妥®有潛力持續推高其天花板。

       第一，基于BIC優(yōu)勢完成超車(chē)。即維奈克拉能覆蓋的群體，它能做得更好。根據亞盛醫藥公布的2期臨床數據，在Bcl-2抑制劑CLL/SLL領(lǐng)域，利生妥®與阿卡替尼聯(lián)用治療初治CLL/SLL患者的ORR達100%，在R/R CLL/SLL中的ORR仍達98%。

       不管在治療CLL/SLL還是R/R CLL/SLL中，非頭對頭情況下，利生妥®聯(lián)合BTK抑制劑的療效數據不僅超過(guò)維奈克拉聯(lián)合療法，且優(yōu)于其它不同機制藥物。

       并且，利生妥®聯(lián)合治療仍保持了與單藥治療相當的安全性：臨床TLS發(fā)生率低、后遺癥小，主要為臨床易于管理的低級別血液學(xué)不良事件。這有望進(jìn)一步增強其臨床競爭力。

       第二，基于突出的安全性、療效優(yōu)勢，斬獲更多FIC適應癥。

       維奈克拉沒(méi)有實(shí)力覆蓋的群體，利生妥®也能夠觸達。因為毒性問(wèn)題，維奈克拉并不能解鎖Bcl-2抑制劑所有潛在適應癥。6月份，其就在HR-MDS領(lǐng)域摔了一跤，針對上述群體的一項三期臨床試驗（VERONA）未達到OS終點(diǎn)，宣告失敗。

       這也給了綜合優(yōu)勢更突出的利生妥®超車(chē)的機會(huì )。

       根據在今年ASCO上公布的數據，利生妥®不管是針對新診斷還是難治MDS，療效都足夠驚艷。在15例療效可評估的 ND MDS/慢性粒單核細胞白血?。–MML）患者中，ORR為 80%，其中40%的患者獲CR，40%的患者獲骨髓CR（mCR）。22 例療效可評估的 R/R MDS/CMML 患者中，ORR為50%，其中27.3%的患者獲 CR，18.2%的患者獲mCR，4.5%的患者獲PR。

       目前，利生妥®正在積極推進(jìn)針對高危MDS患者的全球注冊臨床研究（GLORA-4），此次 ASCO數據的讀出增強了利生妥®的潛在預期。也正因此，在維奈克拉宣告失敗后，亞盛醫藥股價(jià)持續上漲。

       除了在MDS領(lǐng)域，在R/R MM這一維奈克拉尚未覆蓋的領(lǐng)域，利生妥®也展現出極 佳療效，并且全球注冊三期臨床正在開(kāi)展。

       第三，利生妥®甚至能夠覆蓋維奈克拉耐藥的群體。

       對于腫瘤藥物來(lái)說(shuō)，耐藥性是始終無(wú)法回避的問(wèn)題，維奈克拉也不例外。

       而根據在今年ASCO口頭報告的數據，利生妥®針對維奈克拉治療失敗的患者，APG-2575仍展現出極為強勁的療效。在28例既往維奈克拉耐藥的復發(fā)/難治性 AML/混合表型急性白血?。∕PAL）患者中，22例療效可評估，總反應率（ORR）為31.8%。

       這意味著(zhù)，利生妥®有望填補上述難治領(lǐng)域臨床空白，臨床應用場(chǎng)景更為廣泛。

       也正因此，諸多臨床專(zhuān)家對利生妥®展現了極高期待。鄭州大學(xué)第一附屬醫院宋永平教授就表示，希望盡快推動(dòng)利生妥®進(jìn)入國家醫保談判，降低患者負擔；以及在髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、其他淋巴瘤亞型乃至實(shí)體瘤領(lǐng)域鋪開(kāi)臨床研究，以期惠及更多患者。

       如果能順利兌現預期，利生妥®的上限顯然大幅高于維奈克拉，后續或能不斷給患者帶來(lái)新選擇，給資本市場(chǎng)帶來(lái)驚喜。

       高價(jià)值領(lǐng)域突圍能力再驗證

       對于亞盛醫藥而言，利生妥®光速開(kāi)啟商業(yè)化，意味著(zhù)其迎來(lái)了第二增長(cháng)曲線(xiàn)，但更驗證了一點(diǎn)：其具備在高價(jià)值領(lǐng)域持續突圍的能力。

       在攻克Bcl-2抑制劑之前，公司的首發(fā)管線(xiàn)耐立克就是在“Hard”賽道上實(shí)現突圍的。并且，耐立克不僅是國內首個(gè)上市的第三代BCR-ABL抑制劑，更是全球BIC產(chǎn)品。

       如今的利生妥®，又是在業(yè)界公認“難啃骨頭”的領(lǐng)域破局。

       該領(lǐng)域并不容易“攻克”， Bcl-2靶點(diǎn)存在成藥性與分子活性兼顧等一系列難題，突破局面并非易事。在利生妥®獲批之前，全球歷經(jīng)40年也僅有維奈克拉一款Bcl-2抑制劑獲批上市。并且，維奈克拉的成藥過(guò)程也是一波三折。從1996年開(kāi)始有研發(fā)思路，到中途歷經(jīng)兩次失敗，直到后續基因泰克的加入，雙方聯(lián)合研發(fā)才最終找到了相對完美的化合物，也就是后來(lái)的維奈克拉。

       但事實(shí)證明，亞盛醫藥不僅能夠實(shí)現突圍，甚至可以做得更好。這一成功并非偶然，源于深厚的積累。在Bcl-2抑制劑領(lǐng)域，亞盛醫藥已經(jīng)沉淀了30年。公司的兩位創(chuàng )始人王少萌、楊大俊，早在1995年就在喬治城大學(xué)Lombardi癌癥中心開(kāi)始研究Bcl-2靶點(diǎn)。他們前后推了3個(gè)化合物，整整用了21年的時(shí)間，才實(shí)現真正上市應用。單就利生妥®這個(gè)產(chǎn)品而言，從臨床前做到臨床上市就花了11年的時(shí)間。

        這凸顯了其極度的前瞻性，而不是簡(jiǎn)單的“押中”靶點(diǎn)。在別人尚未意識到Bcl-2價(jià)值時(shí)，便以冷板凳為起點(diǎn)，亞盛醫藥用二十年的持續投入把一條無(wú)人問(wèn)津的路徑走通，最終實(shí)現在今天的黃金賽道卡位——這已遠遠超越單純的技術(shù)判斷，也構成了市場(chǎng)對于亞盛醫藥未來(lái)的更大期待。

       從耐立克到利生妥®，在“硬仗”中勝利已成為亞盛醫藥的可持續性動(dòng)作。未來(lái)，其必然會(huì )在更多高價(jià)值領(lǐng)域，給我們帶來(lái)更多驚喜。至少，在血液瘤領(lǐng)域，亞盛醫藥成為巨頭的概率，已經(jīng)越來(lái)越大了。

       血液瘤巨頭加速形成ing

       血液瘤新巨頭加速形成進(jìn)行時(shí)。

       從耐立克到利生妥®，本質(zhì)上還體現了一點(diǎn)：亞盛醫藥在血液瘤領(lǐng)域確定性越來(lái)越高了。

       不僅與BTK抑制劑聯(lián)用，利生妥®與耐立克也展現出了“1+1>2”的能力。該聯(lián)合療法針對R/R Ph+ ALL兒童及青少年患者的研究數據顯示，在無(wú)需強化療或免疫治療的情況下，不僅起效迅速，且緩解率高且緩解程度深。未來(lái)，其與耐立克的聯(lián)合治療方案，有望成為Ph+ ALL進(jìn)入“無(wú)化療”時(shí)代的新治療選擇。

       這契合血液瘤治療的趨勢。隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，單一療法可能難以滿(mǎn)足復雜的治療需求，聯(lián)合治療已成為腫瘤臨床治療的重要趨勢之一。而利生妥®無(wú)論是在聯(lián)合療法的多樣性，還是適應癥探索方面都足夠領(lǐng)先。

       更重要的是，亞盛醫藥血液瘤管線(xiàn)能夠形成“協(xié)同效應”，能夠增強銷(xiāo)售團隊的競爭力，同時(shí)攤薄銷(xiāo)售成本。

       也正因此，在血液瘤領(lǐng)域，亞盛醫藥的大棋已經(jīng)全面鋪開(kāi)。從耐立克、利生妥®，再到MDM2-p53抑制劑APG-115甚至是EED抑制劑APG-5918，都在加速推進(jìn)。

       由于其管線(xiàn)都是靶向口服藥，在數據可觀(guān)的情況下，有望形成口服無(wú)化療的治療方案，推動(dòng)血液瘤治療“去化療化”，繼續快人一步。

       從單個(gè)管線(xiàn)到整個(gè)賽道的協(xié)同效應，亞盛醫藥持續領(lǐng)先的每一步，都可能累積起改變游戲規則的勢能。為血液瘤患者帶來(lái)更多實(shí)實(shí)在在的臨床價(jià)值的同時(shí)，也為公司未來(lái)打造“護城河”提供清晰的方向，具備加速成為全球TOP藥企的可能。

       實(shí)際上，亞盛醫藥的全球化戰略已經(jīng)提速。7月8日，亞盛醫藥宣布，任命Veet Misra博士為首席財務(wù)官，并任命黃智先生為全球企業(yè)發(fā)展&財務(wù)高級副總裁，兩位高管分別助力公司的全球資本市場(chǎng)開(kāi)拓與企業(yè)管理的全面提升。

       7月15日，亞盛醫藥公告表示，將配股融資15.09億港幣，以全面支持全球商業(yè)化、臨床的加速推進(jìn)。很顯然，亞盛醫藥的全球敘事，已經(jīng)全面進(jìn)入新的階段。

       這，也正是整個(gè)中國創(chuàng )新藥的一個(gè)縮影。