“療效數據很強，但毒性數據也非常強”。
7月17日，FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC），拒絕批準葛蘭素史克的 BCMA ADC 藥物Blenrep用于二線(xiàn)聯(lián)合治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤。其中最引發(fā)關(guān)注的，便是其毒性問(wèn)題。
雖然ODAC的意見(jiàn)并不能完全左右FDA，但Blenrep的前景充滿(mǎn)了新變數。原本，它大概率能成為ADC領(lǐng)域的一段佳話(huà)。
2022年11月，Blenrep因確證性III期試驗失敗而黯然退市。
但僅時(shí)隔兩年半，Blenrep便憑借聯(lián)合療法頭對頭戰勝標準三聯(lián)療法的成績(jì)卷土重來(lái)。兩項關(guān)鍵III期試驗（DREAMM-7和DREAMM-8）的勝利，重新證明了其臨床價(jià)值。
鑒于不錯的臨床結果，GSK信心滿(mǎn)滿(mǎn)。今年4月，公司首席商務(wù)官u(mài)ke Miels認為Blenrep的銷(xiāo)售峰值將突破38億美元，甚至指出其目標是替代年銷(xiāo)售額超百億美元的達雷妥尤單抗。
若一切順利，FDA將在2025年7月23日之前就該藥物的潛在批準做出最終決定。但眼下的新變數，無(wú)疑在提醒GSK：現實(shí)永遠比理想殘酷。
這也給火熱的ADC領(lǐng)域提了個(gè)醒：療效并非一切。
GSK的底氣
原本，兩項III期臨床DREAMM-7、DREAMM-8，讓GSK無(wú)比樂(lè )觀(guān)。
具體來(lái)說(shuō)，在DREAMM-7試驗中，與達雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米加地塞米松療法（BVd）相比，Blenrep聯(lián)合BVd療法的中位PFS幾乎增加了兩倍（36.6個(gè)月vs 13.4個(gè)月），該聯(lián)合療法將死亡風(fēng)險降低了42%，三年生存率為74%，對照組為60%。
在DREAMM-8試驗中，錯過(guò)了OS終點(diǎn)，但Blenrep聯(lián)合泊馬度胺加地塞米松（BPd），對比硼替佐米聯(lián)合BPd，在近21.8個(gè)月中位隨訪(fǎng)中，Blenrep聯(lián)合治療組的中位PFS（未達到）優(yōu)于對照組（12.7個(gè)月）。
基于DREAMM-7、DREAMM-8結果，GSK認為，Blenrep不僅上岸在即，在短期可能會(huì )成為一款超級重磅炸彈，并且在遠期重新定義r/rMM的治療。
這指向一個(gè)更為遠大的目標，那就是取代強生的達雷妥尤單抗。DREAMM-7、DREAMM-8試驗成功后，GSK于2024年11月啟動(dòng)了DREAMM-10研究，將Blenrep聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松對陣達雷妥尤單抗+來(lái)那度胺+地塞米松這一黃金方案。
GSK信心十足，“在那里，我們只需要制定劑量和給藥周期設計”，Luke Miels表示。
但對于ADC藥物來(lái)說(shuō)，需要關(guān)注的顯然不只有療效。
“療效數據很強，但毒性數據也非常強”
ODAC的態(tài)度與GSK呈現出鮮明對立，這一結果恐怕出乎所有人的意料。
此前在市場(chǎng)看來(lái)，唯一可能存疑的是DREAMM-8試驗（因錯失總生存期OS終點(diǎn)），而 DREAMM-7獲得認可幾乎是板上釘釘。
但ODAC的最終投票結果顯示，DREAMM-7與DREAMM-8的試驗結果均未獲得全面認可。一方面，這與入組患者的種群構成有關(guān)——兩項臨床試驗中美國受試者的比例均不超過(guò) 5%，這一點(diǎn)遭到了重點(diǎn)質(zhì)疑。
但更關(guān)鍵的原因，仍在于安全性問(wèn)題。
Blenrep的毒性問(wèn)題早已是公開(kāi)的隱患，尤其是眼毒性，這在DREAMM-7與DREAMM-8兩項試驗中體現得尤為突出。
角膜內皮炎（KVA）事件不僅發(fā)生率高，嚴重程度也令人擔憂(yōu)：DREAMM-7和DREAMM-8 中，分別有77%和78%的患者出現過(guò)3-4級KVA事件。
此外，盡管眼部毒性理論上可通過(guò)延長(cháng)輸注間隔、減少劑量等方式進(jìn)行管理，但實(shí)際恢復情況并不理想——KVA事件的復發(fā)率高，且恢復周期漫長(cháng)。
綜合來(lái)看，DREAMM-7與DREAMM-8中患者對預設劑量的耐受性較差：到了第三治療周期，兩項試驗中超過(guò)半數的患者已無(wú)法按預定劑量接受治療。
正如一位委員會(huì )成員特別指出的：雖然葛蘭素史克提供的療效數據“很強”，但毒性數據 “同樣非常強”，因此他投下了反對票。
療效不是一切
ODAC雖無(wú)法完全左右FDA的最終決定，卻已為ADC領(lǐng)域敲響警鐘：療效并非唯一標尺，在療效與安全性之間找到精準平衡，才是藥物研發(fā)的核心邏輯。
具體到Blenrep，其毒性問(wèn)題與藥物特性深度綁定。盡管BCMA靶點(diǎn)不在人體眼部表達，但研究已證實(shí)，Blenrep可通過(guò)巨胞飲作用被角膜上皮細胞攝取，進(jìn)而誘發(fā)眼部毒性——而角膜上皮細胞更新速度快，對藥物毒性本就更為敏感。
事實(shí)上，GSK 原本有機會(huì )規避這一風(fēng)險。據FDA透露，雙方曾就此長(cháng)期存在分歧：FDA曾建議讓更多患者接受低劑量 Blenrep 治療，認為低劑量或許能緩解眼部毒性問(wèn)題。
但GSK并不認同這一方案，認為低劑量帶來(lái)的安全獲益相對有限，且堅持“高起始劑量是誘導深度緩解的關(guān)鍵”，主張后續若有必要再降低劑量以減少毒性。因為GSK認為這些眼部毒性事件可控，且未必會(huì )導致長(cháng)期視力喪失。
正是這種對風(fēng)險的僥幸心理，讓GSK錯失了測試更低劑量的機會(huì )，也可能因此失去了翻盤(pán)的關(guān)鍵籌碼。盡管Blenrep的最終命運尚未可知，但這一事件已足夠讓整個(gè)行業(yè)警醒。
畢竟，毒性過(guò)大本就是ADC藥物的通病。因靶點(diǎn)介導的遞送特性、載荷的細胞毒性強度、連接子穩定性不足等原因，ADC藥物極易陷入毒性失控的困境。
而當下，在 ADC 研發(fā)的熱潮中，部分藥企為迎合市場(chǎng)熱度，可能過(guò)度追求療效數據的亮眼，卻忽視了安全性與療效的平衡。
短期內，這種傾向或許能催生風(fēng)口，但從長(cháng)遠來(lái)看，無(wú)疑是埋下隱患。
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