一紙完整回復函（CRL），讓Replimune市值一夜蒸發(fā)近8成，也讓整個(gè)溶瘤病毒領(lǐng)域感受到了FDA監管風(fēng)向轉變所帶來(lái)的刺骨寒意。
就在7月22日，Replimune宣布其溶瘤病毒RP1聯(lián)合PD-1治療晚期黑色素瘤的上市申請收到了FDA的CRL。FDA認為，IGNYTE臨床試驗未能提供充分的療效證據，并指出不能完全歸因于受試人群的異質(zhì)性，同時(shí)確證性臨床的設計也存在問(wèn)題。
消息一出，Replimune股價(jià)暴跌77%。公司CEO表示十分意外，因為FDA在試驗中期和后期評審中從未提出過(guò)這些問(wèn)題，且雙方此前已就確證性試驗設計達成共識。
就在半年前，FDA還授予該療法優(yōu)先審評資格，市場(chǎng)普遍認為獲批只是時(shí)間問(wèn)題，公司也為商業(yè)化做好了全面準備，包括商業(yè)團隊的招聘和培訓，并建立了分銷(xiāo)渠道。
如今FDA態(tài)度180度轉彎，等于把臨床設計完全推翻了。按照BMO資本市場(chǎng)分析師的說(shuō)法，FDA的“背刺”可能是源于監管機構的新領(lǐng)導層，特別是生物制品評估和研究中心（CBER）的Vinay Prasad。
早在5月份Vinay Prasad上任之際，已經(jīng)引發(fā)了市場(chǎng)對FDA監管轉向的擔憂(yōu)，他曾長(cháng)期以“FDA政策批評者”身份活躍于學(xué)術(shù)界，更是多次質(zhì)疑FDA的加速審批，認為這已成為藥企繞過(guò)科學(xué)嚴謹性的后門(mén)。
Replimune的遭遇，證明市場(chǎng)的擔憂(yōu)并非空穴來(lái)風(fēng)。這種監管風(fēng)向的轉變，也成為了創(chuàng )新藥企必須面對的新現實(shí)。
兩大質(zhì)疑
Replimune原本是有可能為溶瘤病毒療法添一把火的，因為RP1在PD-1耐藥黑色素瘤中實(shí)現了突破。
RP1是一款基于工程化單純皰疹病毒（HSV）并經(jīng)融合蛋白（GALV-GP-R）和GM-CSF（粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）武裝的溶瘤病毒免疫療法，能夠表達GALV-GP R-蛋白和GM-CSF，實(shí)現腫瘤殺傷潛力最大化、腫瘤細胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗腫瘤免疫反應。
根據IGNYTE3研究的中期數據，RP1聯(lián)合O藥在晚期黑色素瘤中的ORR為32.9%，CR率達15%；其中既往接受PD-1/CTLA-4治療的患者ORR為27.7%，PD-1耐藥人群ORR達35.9%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為21.6個(gè)月。
對比美國首個(gè)獲批的溶瘤病毒療法T-VEC的臨床表現，新一代產(chǎn)品的免疫活性已顯著(zhù)增強，也為PD-1耐藥后的治療帶來(lái)了新的可能性。
1月底，FDA受理RP1+O藥治療晚期黑色素瘤的BLA并授予優(yōu)先審評資格。
此后，一切都在按計劃進(jìn)行。優(yōu)先審查順利推進(jìn)，制造檢查和周期后期審查會(huì )議均已完成，并預計在7月22日迎來(lái)PDUFA日期。無(wú)論在公司還是市場(chǎng)預期中，RP1獲批上市只是時(shí)間問(wèn)題，公司也已經(jīng)為商業(yè)化做好了準備。
然而，7月22日Replimune卻等來(lái)了FDA的CRL。
FDA認為，IGNYTE試驗并非一項充分且良好對照的臨床研究，無(wú)法提供有效性的實(shí)質(zhì)性證據。此外，FDA還表示，由于患者群體的異質(zhì)性，該試驗結果無(wú)法得到充分解釋。這意味著(zhù)，FDA認為這種異質(zhì)性使得即便觀(guān)察到療效，也難以明確歸因于RP1本身，而非其他變量干擾。
FDA還對Replimune的3期確認性試驗設計提出了異議，要求解決與確認性試驗研究設計相關(guān)的問(wèn)題，包括各治療組分的貢獻評估。這意味著(zhù)，FDA要求明確區分RP1與O藥在聯(lián)合療法中的各自療效。
這兩個(gè)質(zhì)疑，既否定了現有數據的解釋力，又對未來(lái)試驗提出了更高要求。
FDA出爾反爾？
面對FDA的拒絕，Replimune公司CEO Sushil Patel十分震驚。原因很簡(jiǎn)單，RP1此前獲得FDA的突破療法認證和優(yōu)先審評資格，并且CRL中提及的問(wèn)題，在中期和后期審評中均未被FDA提出，驗證性試驗設計也已與FDA達成一致。
Replimune表示，確認性試驗IGNYTE-3正在招募患者，預計全球將有超過(guò)100個(gè)試驗點(diǎn)，招募400名患者。這項試驗正在評估RP1聯(lián)合O藥與醫生選擇方案相比，在抗PD-1和抗CTLA-4治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者或不適合抗CTLA-4治療的患者中的療效。其主要終點(diǎn)是總生存期，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期和總緩解率。
而此前Sushil Patel在高盛活動(dòng)上曾提到，FDA給予了許多指導，其中一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)就是確保擁有一個(gè)真實(shí)世界的患者群體，并在亞組中看到臨床意義上的活性，IGNYTE試驗廣泛的患者入組正是基于此。
如今，監管態(tài)度的突然轉變，讓公司措手不及。對此，Replimune計劃緊急申請A類(lèi)會(huì )議，希望在30天內與FDA溝通尋求解決方案。
但是現實(shí)挑戰如山：一方面，1/2期試驗的患者群體問(wèn)題已既成事實(shí)，若需補充試驗，可能需要更多時(shí)間，重新招募同質(zhì)化人群；另一方面，3期試驗設計需重新調整，尤其是明確RP1與O藥的療效分工，這意味著(zhù)3期試驗設計需大幅調整，不僅增加試驗復雜度，還可能推翻原有統計假設和樣本量計算。
這對于一家只有4.8億美元現金儲備的biotech，打擊巨大。資本市場(chǎng)已用腳投票，Replimune股價(jià)一日蒸發(fā)77%。
在BMO資本市場(chǎng)分析師看來(lái)，FDA的“背刺”可能源于監管機構領(lǐng)導層更迭，特別是CBER新主任Vinay Prasad的上任。
畢竟，RP1的上市申請是在前任主任Peter Marks領(lǐng)導下推進(jìn)的，而新主任的監管理念明顯不同，尤其是對加速審批持批判態(tài)度，多次批評指出，加速審批已成為藥企繞過(guò)科學(xué)嚴謹性的后門(mén)。
也正因此，有市場(chǎng)人士指出，臨床方案是上一屆領(lǐng)導班子定的，這一屆FDA明顯收緊，收到CRL也在情理之中。
這種監管風(fēng)向的突變，讓Replimune的數年努力和巨額投入，懸于一線(xiàn)。
改朝換代的啟示
Replimune并非孤例。
就在7月11日，FDA以 “缺乏支持數據” 為由，拒絕了Capricor用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥相關(guān)心肌病的細胞療法Deramiocel。
Capricor公司CEOLinda Marbán同樣表示驚訝，指出在被拒絕之前 “審查進(jìn)展順利，沒(méi)有出現重大問(wèn)題”，成功通過(guò)許可前檢查和完成中期審查。
種種跡象表明，在Vinay Prasad領(lǐng)導下的CBER，正在對臨床試驗的嚴謹性提出更高要求，尤其針對“加速審批”這類(lèi)基于早期數據的通道。
事實(shí)上，早在5月份Vinay Prasad上任之際，已經(jīng)引發(fā)了市場(chǎng)對FDA監管轉向的擔憂(yōu)。畢竟，Vinay Prasad長(cháng)期以“FDA政策批評者”身份活躍于學(xué)術(shù)界，曾質(zhì)疑FDA的加速審批程序，縱容藥企用替代終點(diǎn)掩蓋療效不足。
而基因療法、細胞治療等前沿領(lǐng)域多依賴(lài)FDA的加速審批通道，Peter Marks在執掌CBER十余年間，推動(dòng)了22種基因療法上市，還大力推動(dòng)罕見(jiàn)病藥物的加速批準。
隨著(zhù)Vinay Prasad上任，市場(chǎng)擔心監管收緊，現有管線(xiàn)的研發(fā)周期、成本、風(fēng)險將大幅上升，甚至可能面臨撤回風(fēng)險。因此，Vinay Prasad上任消息傳出的當天，在恐慌情緒驅動(dòng)下，美股生物科技板塊上演暴跌一幕，XBI在幾個(gè)小時(shí)內暴跌超過(guò)5%，疫苗和基因療法公司股價(jià)集體下挫。
目前來(lái)看，市場(chǎng)的擔憂(yōu)并非空穴來(lái)風(fēng)。Replimune的遭遇更是給所有創(chuàng )新藥企敲響了警鐘，在FDA領(lǐng)導層更迭的背景下，監管標準的連貫性正在斷裂，曾經(jīng)達成共識的臨床設計，也可能在新主任上任后面臨顛覆性質(zhì)疑。
不只是海外藥企，對志在出海的國內藥企來(lái)說(shuō)，也要做到臨床試驗設計更嚴謹，與監管機構的溝通要更細致深入。同時(shí)，面對不可控的監管風(fēng)險，藥企還要儲備充足現金、拓展多元市場(chǎng)，用數據和實(shí)力來(lái)抵御黑天鵝事件的沖擊。
監管趨嚴并非壞事，科學(xué)嚴謹性永遠是藥品安全的基石。然而，FDA手握新藥審批生殺大權，如何保持政策連貫性，并在科學(xué)與創(chuàng )新間取得平衡，對藥企的臨床試驗推進(jìn)、市場(chǎng)預期至關(guān)重要。
一朝天子一朝臣的黨爭游戲，在華盛頓不斷上演，如果更是蔓延至FDA這類(lèi)機構。而藥企能做的，是讓自己足夠強大，無(wú)懼任何風(fēng)向轉變。
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