藥王的煩惱

       這位“三代EGFR-TKI藥王”的日子已不復當初的從容。EGFR突變NSCLC戰場(chǎng)上，危機四伏。其中，最 具威脅的挑戰者來(lái)自強生的埃萬(wàn)妥單抗+拉澤替尼。

       2024年強生公布的III期MARIPOSA研究結果顯示，埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)合拉澤替尼組合在EGFR突變NSCLC中實(shí)現中位PFS 25.8個(gè)月，相較奧希替尼的16.7個(gè)月，延長(cháng)近9個(gè)月，并使疾病進(jìn)展風(fēng)險降低30%。目前，該聯(lián)合療法已經(jīng)獲得FDA與EMA批準，正面叫板奧希替尼。

       讓奧希替尼感到壓力的，不僅是該競品在延長(cháng)生存期上的優(yōu)勢，而是在解決耐藥問(wèn)題上的表現。

       此前CHRYSALIS研究擴增隊列數據顯示，拉澤替尼聯(lián)合埃萬(wàn)妥單抗治療奧希替尼耐藥且未接受過(guò)化療的患者，客觀(guān)緩解率達36%。

       其中，對于存在明確EGFR/MET耐藥變異的患者，如EGFR C797S、MET擴增、MET 14外顯子跳躍突變的患者客觀(guān)緩解率達47%。

       不過(guò)，該組合也存在短板。輸液反應、皮疹等副作用明顯，且總生存期最終數據未公布，依賴(lài)注射的給藥方式也降低了患者依從性。

       除了要面對層出不窮的對手，EGFR-TKIs耐藥也是奧希替尼無(wú)法回避的問(wèn)題。雖然以?shī)W希替尼為代表的三代EGFR-TKI出現，克服了因T790M突變引起的敏感性降低問(wèn)題，但耐藥的產(chǎn)生還是不能避免。

       真實(shí)世界中奧希替尼繼發(fā)耐藥機制更復雜。15%的患者存在MET擴增，HER2變異，IGF1R通路的激活，AXL上調等旁路路徑激活。

       更嚴重是，多種耐藥機制常同時(shí)存在，形成“異質(zhì)耐藥克隆”，導致單一藥物在耐藥后期幾乎失效。

       異質(zhì)性耐藥問(wèn)題，同樣波及了奧希替尼在新輔助治療中的應用。

       過(guò)去幾年，可切除NSCLC的手術(shù)治療進(jìn)展甚微。新輔助治療被認為是延長(cháng)可切除NSCLC患者生存時(shí)間的一種關(guān)鍵路徑。

       把奧希替尼提前到手術(shù)前，試圖在早期治療微轉移疾病，降低術(shù)后復發(fā)率，然而現實(shí)數據給出的卻不是“驚喜”。

       無(wú)論是NEOS，還是JCO 2期研究均指向同一結果：客觀(guān)緩解率與術(shù)后持平（ORR 44~71%），病理緩解不足（MPR 10~24%，pCR 0~3.6%）。

       顯然，奧希替尼單藥并未在可手術(shù)人群中復制晚期“壓倒性療效”，反而提前暴露了C797X、TP53突變耐藥窗口。

       在病理緩解這一硬終點(diǎn)上，CheckMate 816研究中，納武利尤單抗+化療組合已把pCR提高到24%，MPR拉到37%。

       總而言之，面對激烈的競爭，奧希替尼必須持續升級。

       面對重重壓力，奧希替尼選擇以聯(lián)合療法尋求突破。從最近幾年的臨床試驗來(lái)看，奧希替尼把聯(lián)合做到了極 致，在多個(gè)戰場(chǎng)同步打響聯(lián)合革命。

       為了擺脫耐藥的困境，奧希替尼首先想到的是與現有的藥物進(jìn)行“互補”組合。

       奧希替尼的出現，很大程度解決了吉非替尼這類(lèi)一代EGFR-TK1因T790M耐藥的問(wèn)題，其實(shí)反過(guò)來(lái)，吉非替尼對奧希替尼 C797S耐藥也有活性。

       帶著(zhù)這個(gè)想法，一項吉非替尼聯(lián)用奧希替尼的臨床研究自2017年就啟動(dòng)了。中期實(shí)驗結果顯示，雙TKI組合副作用可耐受，ORR為89%。

       除了EGFR-TKI內部的聯(lián)合，奧希替尼聯(lián)合療法的另一個(gè)核心思路是“靶點(diǎn)累積”。典型如與賽沃替尼的聯(lián)用，針對奧希替尼治療后或術(shù)后MET擴增這一耐藥路徑。

       從SACHI中國3期臨床結果來(lái)看，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組患者經(jīng)研究者評估的PFS顯著(zhù)延長(cháng)（8.2個(gè)月vs4.5個(gè)月），ORR更高（63.2% vs 36.2%）。

       前不久，該組合已在中國獲批，用于EGFR突變+MET擴增患者。

       而與TROP2 ADC 德達博妥單抗（Dato-DXd）的合作，是奧希替尼解決難治性問(wèn)題的新思路，即不依賴(lài)耐藥機制，而尋求藥物的普適性聯(lián)合。

       在今年的ELCC大會(huì )上，Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼治療進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者的臨床結果引人注目。

       在68例療效可評估患者中，奧希替尼聯(lián)合6mg/kg Dato-DXd的中位PFS為11.7個(gè)月，且治療9個(gè)月時(shí)的持續緩解率高達64%。

       Dato-DXd與奧希替尼的聯(lián)合策略并非全新概念，此前艾伯維的ADC藥物Teliso-V與奧希替尼聯(lián)合時(shí)也證實(shí)能增強療效。

       兩者共同印證了TKI+ADC聯(lián)合模式在難治性耐藥場(chǎng)景中的獲益潛力，也進(jìn)一步拓寬了奧希替尼療法的應用邊界，但奧希替尼的聯(lián)合遠不止于此。

       面對強生的正面硬剛，阿斯利康必須回應，而其選擇的是與化療聯(lián)合。

       7月21日，阿斯利康宣布，奧希替尼聯(lián)合化療在一線(xiàn)局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC患者中，與單獨使用奧希替尼相比，OS顯著(zhù)改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低38%。

       該組合的成功源于多重效應累積。培美曲塞對EGFR突變型肺癌有協(xié)同作用，可清除奧希替尼難以觸及的EGFR野生型耐藥克隆，同時(shí)奧希替尼安全性容忍度高，能兼容化療耐受。

       相比之下，強生組合的毒性問(wèn)題和注射給藥劣勢，更凸顯了奧希替尼“口服+化療”方案的依從優(yōu)勢。

       奧希替尼的聯(lián)合探索不僅局限于進(jìn)展期治療，其在新輔助階段的布局也正在嘗試改寫(xiě)肺癌治療路徑。

       6月2日，NeoADAURA研究在A(yíng)SCO以口頭報告形式公布。

       研究顯示，奧希替尼無(wú)論單藥還是聯(lián)合化療，在術(shù)前治療中的MPR均顯著(zhù)優(yōu)于單純化療組：分別為26%、25%、2%，pCR率也達到9%（單藥）和4%（聯(lián)合組），遠超傳統標準。

       這是首次有TKI藥物在術(shù)前階段展現清晰的病理改善信號，意味著(zhù)奧希替尼將疾病控制窗口前移，有望在新輔助治療中打開(kāi)新一輪增長(cháng)曲線(xiàn)。

       顯然，阿斯利康的野心，是讓奧希替尼從單一EGFR-TKI進(jìn)化為肺癌聯(lián)合治療平臺。

       從2023年啟動(dòng)的“肺癌靶向聯(lián)合科研合作專(zhuān)項”來(lái)看，正是以?shī)W希替尼為基礎，目前已經(jīng)與3家國內藥企達成了合作，10多家藥企提出了合作申請。而如果查看相關(guān)臨床情況，目前共有20余項奧希替尼聯(lián)合療法項目正在推進(jìn)。

       如上圖所示，相當一部分的試驗申請機構并非阿斯利康，而是多家藥企或醫院探索更多聯(lián)合路徑。這不僅反映了奧希替尼在臨床中的核心地位，也側面證明其“平臺化潛力”獲得了產(chǎn)業(yè)端的普遍認可。

       而在一眾聯(lián)合路徑中，ADC對NSCLC來(lái)說(shuō)仍是相對較新的治療方向，但其特有的靶向殺傷機制，為聯(lián)合療法提供了更大空間。

       小分子TKI與ADC之間毒性幾乎沒(méi)有重疊，這使得兩者在聯(lián)合治療中更容易實(shí)現安全性與療效之間的平衡。奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd的多項研究正在驗證這一點(diǎn)。

       在阿斯利康主導的ORCHARD平臺研究中，納入了一線(xiàn)奧希替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變患者，接受奧希替尼聯(lián)合不同劑量的Dato-DXd治療。結果顯示，6 mg/kg組患者的中位PFS達11.7個(gè)月，ORR為36%，治療9個(gè)月時(shí)的持續緩解率高達64%，部分患者療效持續超過(guò)20個(gè)月。

       更進(jìn)一步的III期試驗也在推進(jìn)之中。在TROPION-Lung15研究中，奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd將與化療方案進(jìn)行正面對比，檢驗其在奧希替尼耐藥人群中的替代潛力。

       而在剛剛啟動(dòng)的TROPION-Lung14中，該組合更是直接進(jìn)入EGFR突變NSCLC的一線(xiàn)治療賽道，若取得陽(yáng)性結果，或改變EGFR突變晚期NSCLC一線(xiàn)治療格局。

       ORCHARD的延伸研究，再次證明阿斯利康并不滿(mǎn)足于將Dato-DXd作為奧希替尼的“耐藥補丁”，而是建立覆蓋一線(xiàn)到進(jìn)展期的完整聯(lián)合策略。

       值得一提的是，2025年6月，FDA已授予該組合優(yōu)先審評資格，用于既往奧希替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者，結果順利或將成為該領(lǐng)域首個(gè)獲批的TKI+ADC組合。

       而lung 02這項Ib期研究聚焦于無(wú)EGFR/ALK等驅動(dòng)基因突變的晚期NSCLC患者，評估TROP2 ADC（Dato-DXd）聯(lián)合帕博利珠單抗±含鉑化療的一線(xiàn)療效與安全性。盡管尚處早期階段，但已有數據提示該組合有望為無(wú)驅動(dòng)突變人群帶來(lái)新的治療機會(huì )。

       這一策略也為未來(lái)的更多組合療法打開(kāi)了想象空間，阿斯利康對奧希替尼的定位早已不再是“經(jīng)典TKI”，而是一個(gè)向各類(lèi)新機制延展的“靶向平臺”。

       阿斯利康此前發(fā)布的2030戰略展望中，奧希替尼被明確列為“關(guān)鍵增長(cháng)藥物”之一，其作為多靶點(diǎn)組合研究的核心支點(diǎn)，連接靶向、ADC、化療甚至免疫治療持續參與20多項全球多中心臨床研究。

       對于奧希替尼來(lái)說(shuō)，這不僅意味著(zhù)走出單藥壽命的焦慮，其在多個(gè)聯(lián)合方向的探索，從耐藥補救到一線(xiàn)沖鋒，從晚期到新輔助，也正在構成肺癌治療生態(tài)進(jìn)化史的一個(gè)核心。

       奧希替尼的故事，還遠沒(méi)有結束。畢竟，能夠定義王者的從來(lái)不是王座，而是進(jìn)化力。