全球13億高血壓患者中，近半數深陷"用藥無(wú)效"困局——傳統降壓藥靶向RAAS系統二十余年未變，直至今日被一顆小分子打破僵局！阿斯利康宣布Baxdrostat的III期研究大獲成功，這款精準狙擊醛固酮合成酶的口服藥物，讓最難治的頑固性高血壓首次實(shí)現"雙達標"：統計顯著(zhù)性與臨床意義雙贏(yíng)。當奧唑司他因選擇性不足折戟沉沙，Baxdrostat如何以百倍精準度開(kāi)辟降壓新紀元？

       一、破壁者誕生

       Baxdrostat是一種靶向醛固酮合成酶（ALDOS，由CYP11B2基因編碼）的潛在firstinclass、高選擇性、強效口服小分子抑制劑。其作用機制具有革命性，直擊醛固酮合成的最后三步驟。人體中，醛固酮對維持水鹽平衡起著(zhù)關(guān)鍵作用，但當醛固酮水平失調時(shí)，就會(huì )導致血壓升高。而腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是調控醛固酮水平的重要系統，以往大部分降壓藥物主要作用于RAAS系統，但存在一定局限性。Baxdrostat突破了RAAS系統的桎梏，直接作用于醛固酮合成的關(guān)鍵環(huán)節，從根源上解決約25%高血壓患者的致病問(wèn)題。

       開(kāi)發(fā)ALDOS抑制劑的一大難點(diǎn)是控制選擇性。CYP11B2基因與編碼皮質(zhì)醇合成酶的CYP11B1基因序列同源性高達93%，如果藥物選擇性差，在抑制醛固酮合成的同時(shí)，會(huì )影響皮質(zhì)醇水平，導致嚴重的副作用。而B(niǎo)axdrostat攻克了這一93%同源性的難題，實(shí)現了對醛固酮合成酶（ALDOS）>100倍的選擇性壓制，在有效降低醛固酮水平的同時(shí)，不會(huì )對皮質(zhì)醇水平產(chǎn)生影響，這為其臨床應用奠定了堅實(shí)的基礎，構建起了強大的技術(shù)護城河。

       回顧首 款ALDOS抑制劑奧唑司他，它因選擇性不足，無(wú)法有效區分醛固酮合成酶和皮質(zhì)醇合成酶，在使用過(guò)程中會(huì )影響皮質(zhì)醇水平，導致諸多不良反應，最終只能被迫轉戰庫欣綜合征的治療，而未能在高血壓治療領(lǐng)域發(fā)揮作用。相比之下，Baxdrostat的高選擇性?xún)?yōu)勢就更加凸顯，它為高血壓患者帶來(lái)了全新的希望，開(kāi)啟了高血壓治療的新篇章。

       二、III期數據解碼

       對于高血壓患者來(lái)說(shuō)，那些常規藥物治療效果不佳的情況令人困擾，尤其是難治性高血壓患者。而B(niǎo)axdrostat的III期臨床研究結果，無(wú)疑為他們帶來(lái)了希望的曙光。

       BaxHTN研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組臨床試驗，共納入了796例患者。這些患者包括接受過(guò)兩種不同機制抗高血壓藥物（其中一種是利尿劑）治療但血壓仍未得到有效控制的高血壓患者，以及接受過(guò)三種或更多不同機制抗高血壓藥物（其中一種是利尿劑）治療的頑固性高血壓患者。

       研究結果顯示，在治療第12周時(shí)，Baxdrostat組患者的平均坐位收縮壓（SBP）較安慰劑組在統計學(xué)意義和臨床意義上均顯著(zhù)降低。這一結果表明，Baxdrostat能夠有效降低難治性高血壓患者的收縮壓，具有重要的臨床應用價(jià)值。

       除了主要終點(diǎn)的成功，該研究還成功達到了所有次要終點(diǎn)。在頑固性高血壓亞組中，12周內的SBP變化情況有顯著(zhù)改善；總人群在12周內的坐位舒張壓變化情況也有明顯好轉；第12周達到SBP<130mmHg的患者比例也有顯著(zhù)提升。這些次要終點(diǎn)的全線(xiàn)告捷，進(jìn)一步證明了Baxdrostat在治療難治性高血壓方面的有效性和優(yōu)越性。

       在安全性方面，Baxdrostat也表現出色，總體上具有良好的耐受性和安全性。這對于長(cháng)期需要藥物治療的高血壓患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，良好的安全性意味著(zhù)患者能夠更好地堅持治療，從而獲得更好的治療效果。

       三、百億藍海爭奪戰

       在A(yíng)LDOS抑制劑這片充滿(mǎn)潛力的賽道上，阿斯利康、Mineralys公司和勃林格殷格翰成為了備受矚目的三大巨頭，展開(kāi)了激烈的角逐。

       阿斯利康的Baxdrostat憑借III期BaxHTN研究的積極結果率先撞線(xiàn)。該研究成功達到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)，展示出了良好的療效和安全性，這使其在競爭中占據了有利地位。阿斯利康計劃在2025年8月舉行的歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）大會(huì )上展示研究的詳細數據，這些數據將進(jìn)一步確定其在市場(chǎng)中的競爭力和發(fā)展前景，對于其后續的市場(chǎng)推廣和應用至關(guān)重要。

       Mineralys公司的Lorundrostat也不容小覷，其在III期臨床研究中同樣表現出色，已于今年3月完成關(guān)鍵III期研究。體外試驗數據顯示，Lorundrostat對ALDOS的選擇性是皮質(zhì)醇合成酶的374倍，在治療未控制和難治性高血壓方面展現出了顯著(zhù)的效果。在Launch-HTN試驗中，治療第6周，Lorundrostat（50mg）組患者的收縮壓絕 對降低了16.9mmHg，經(jīng)安慰劑調整后的數據為-9.1mmHg（p<0.0001）；治療第12周，Lorundrostat（50mg）組和Lorundrostat（50-100mg）組患者的收縮壓分別絕 對降低了19.0mmHg和15.7mmHg，經(jīng)安慰劑調整后的數據分別為-11.7mmHg（p<0.0001）和-8.4mmHg（p=0.0016）。這些數據表明，Lorundrostat具有強大的降壓能力，是Baxdrostat有力的競爭對手。

       勃林格殷格翰的BI690517則選擇了不同的發(fā)展路徑，并未聚焦高血壓，而是專(zhuān)注于心力衰竭和腎病的治療。雖然其在高血壓治療領(lǐng)域的競爭相對較弱，但在心力衰竭和腎病治療領(lǐng)域，有望開(kāi)拓出一片新的天地，為患者提供更多的治療選擇。

       從市場(chǎng)潛力來(lái)看，現有降壓藥市場(chǎng)規模龐大，據統計，全球降壓藥市場(chǎng)規模已達500億。而其中約25%的高血壓患者存在醛固酮失調的問(wèn)題，這意味著(zhù)全球有超過(guò)3億醛固酮失調人群，他們對新型有效的治療藥物有著(zhù)迫切的需求，這為ALDOS抑制劑市場(chǎng)的發(fā)展提供了廣闊的空間，成為了各大藥企競相爭奪的目標。

       四、臨床價(jià)值重構

       Baxdrostat的出現，不僅僅是一種新藥的誕生，更是高血壓治療領(lǐng)域的一次治療范式的重大遷移。傳統的降壓藥物主要作用于RAAS系統，通過(guò)“下游堵漏”的方式來(lái)降低血壓，例如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）抑制血管緊張素I轉化為血管緊張素II，血管緊張素II受體抑制劑（ARB）阻斷血管緊張素II與其受體的結合。然而，這些藥物對于醛固酮水平失調導致的高血壓，效果往往不盡如人意。

       Baxdrostat則從根源上解決問(wèn)題，通過(guò)抑制醛固酮合成酶，實(shí)現醛固酮“源頭截流”。這種治療方式能夠更精準地針對醛固酮失調這一關(guān)鍵致病因素，為患者提供更有效的治療。尤其是對于那些存在腎損傷或心衰的患者，醛固酮的過(guò)度分泌會(huì )進(jìn)一步加重病情，Baxdrostat的應用為他們開(kāi)辟了新的治療路徑，有望延緩疾病的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量和生存率。

       在真實(shí)世界中，高血壓治療面臨著(zhù)諸多痛點(diǎn)。其中，利尿劑耐藥以及多藥聯(lián)用仍無(wú)法有效控制血壓的情況并不少見(jiàn)，這些臨床死角一直困擾著(zhù)醫生和患者。Baxdrostat的出現，為解決這些問(wèn)題提供了新的可能。它可以通過(guò)獨特的作用機制，打破利尿劑耐藥的困境，為那些對傳統治療方法反應不佳的患者帶來(lái)希望，有效控制血壓，減少并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

       展望未來(lái)，醛固酮靶點(diǎn)的研究和應用有著(zhù)廣闊的想象空間。隨著(zhù)對醛固酮在心血管疾病和腎臟疾病中作用機制的深入理解，Baxdrostat以及其他醛固酮合成酶抑制劑有望向心衰、腎病等領(lǐng)域延伸。例如，在心力衰竭患者中，醛固酮的過(guò)度激活會(huì )導致心肌重構和水鈉潴留，加重心臟負擔，而醛固酮合成酶抑制劑可能通過(guò)抑制醛固酮的合成，改善心臟功能，延緩心力衰竭的進(jìn)展；在腎病患者中，醛固酮與腎臟纖維化、蛋白尿等病理過(guò)程密切相關(guān)，抑制醛固酮合成可能對腎臟起到保護作用，減緩腎病的惡化。這種連鎖治療革命，將為更多患者帶來(lái)福音，推動(dòng)醫學(xué)的不斷進(jìn)步和發(fā)展。