創(chuàng )新藥研發(fā)，高風(fēng)險是事實(shí)；但反轉的劇情，也總是存在。這樣的例子，在越來(lái)越多的靶點(diǎn)中上演。
例如，盡管風(fēng)險重重，但是ROR1阻斷療法仍在悄然升溫。
過(guò)去的4月份，兩款ROR1 ADC相繼進(jìn)入人體臨床，分別是石藥集團的SYS600，以及正大天晴的TQB2101。
不僅臨床進(jìn)展不斷，BD也是接連發(fā)生。石藥集團將SYS600對外授權，獲得1500萬(wàn)美元的首付款；而在不久前，Formosa Pharmaceuticals也宣布，引進(jìn)與Almac Discovery的ALM-401，這是一種針對EGFR/ROR1的雙抗ADC藥物。
雖然這兩筆交易首付款都不高，表明市場(chǎng)對ROR1的早期分子還保持謹慎樂(lè )觀(guān)的狀態(tài)，但是越來(lái)越多的入局者，仍表明ROR1靶點(diǎn)關(guān)注度逐漸走高。
而在這場(chǎng)研發(fā)競速賽中，如果ROR1靶點(diǎn)最終得以成藥，中國藥企或許將會(huì )收獲驚喜。
1. 橫跨血液瘤、實(shí)體瘤的高價(jià)值靶點(diǎn)
ROR1受到全球藥企關(guān)注也不會(huì )讓人感到意外，畢竟其成藥概率可能要超過(guò)大部分靶點(diǎn)。核心在于，ROR1在腫瘤和正常組織中表達存在明顯差異。
在正常人體中，ROR1在胎兒組織中過(guò)表達，尤其是在胎兒心臟。相比之下，在成人正常組織中，ROR1的表達明顯降低或幾乎不存在。
而在惡性腫瘤和疾病中，ROR1卻表達明顯升高。例如，免疫組化染色結果顯示，在胰腺癌標本中ROR1高表達，陽(yáng)性染色定位于細胞質(zhì)以及癌細胞的細胞核；在正常胰腺組織樣本中，ROR1只表達于胰島細胞。
并且完整的ROR1在各種腫瘤組織中表現出高度的特異性，這就給了很好的區分依據。
除了具有腫瘤特異性，ROR1還有另一大特點(diǎn)：在多個(gè)不同惡性腫瘤中，均有表達。
人類(lèi)蛋白質(zhì)譜數據顯示，包括慢性淋巴細胞白血病，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，結直腸癌，黑色素瘤等ROR1均有表達。并且，研究表明ROR1在部分實(shí)體瘤中的表達概率很高，例如在三陰性乳腺癌和肺腺癌中的占比約為50%。
這也意味著(zhù)，ROR1可能會(huì )成為橫跨實(shí)體瘤和血液瘤的靶點(diǎn)。不僅臨床價(jià)值巨大，商業(yè)價(jià)值也同樣不可小覷。
也正因此，作為潛力開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)，ROR1在2020年起廣泛引起關(guān)注?；帢I(yè)、默沙東、勃林格殷格翰先后通過(guò)授權/并購獲得 ROR1 ADC藥物的相關(guān)權益。其中，默沙東收購VelosBio公司1期分子zilovertamab Vedotin，就耗資達到27.5億美元，勃林格殷格翰收購的1期臨床階段的NBE-002，也是達到11.8億歐元。
可以說(shuō)，ROR1曾經(jīng)也有過(guò)不少高光時(shí)刻。
2. 短暫低迷后的沖刺
當然，創(chuàng )新藥的故事，從來(lái)都不是一帆風(fēng)順的。ROR1的靶點(diǎn)研發(fā)經(jīng)歷，更是充分論證了研發(fā)九死一生的定律。
勃林格殷格翰就遭遇了重大失利。NBE-002在2020年6月19日啟動(dòng)的唯一一項臨床I/II期試驗（NBE-002-01），僅入組了12例患者之后，就匆忙提前終止。有市場(chǎng)人士猜測，大概率是臨床試驗中觀(guān)察到了不可接受的副作用。
這也導致，NBE-002當前已經(jīng)基本退出競爭。
不只是勃林格殷格翰，還有多家公司暫?；蚪K止其靶向ROR1產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，如ONCT-808(CAR-T)、LYL-797(CAR-T)，市場(chǎng)也均猜測，可能與其毒性有關(guān)。這也充分說(shuō)明，ROR1靶點(diǎn)的安全風(fēng)險較高。
當然，這種安全性風(fēng)險，是分子的原因還是靶點(diǎn)本身的原因，目前尚未明確。而這種未知，也并未勸退入局者。
2025年2月6日，默沙東就宣布，啟動(dòng)ROR1 ADC新藥Zilovertamab Vedotin聯(lián)合R-CHP對照R-CHOP一線(xiàn)治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的關(guān)鍵三期臨床試驗。
開(kāi)啟關(guān)鍵三期臨床，并不是默沙東的沖動(dòng)決定，而是有據可循。在去年的ASH會(huì )議上，默沙東公布的二期臨床試驗waveLINE-007最新數據顯示，療效相當不錯，所有劑量組的客觀(guān)緩解率（ORR）均達到了100%，12個(gè)月的總緩解持續時(shí)間（DOR）為 93.5%；推薦劑量1.75 mg/kg劑量組的完全緩解率（CR）則達到了100%。
而安全性方面，在默沙東看來(lái)，估計也是可以接受的范圍，11%的患者發(fā)生了嚴重治療相關(guān)不良事件（TRAEs），58%的患者經(jīng)歷了3-4級TRAE，其中最常見(jiàn)的包括中性粒細胞減少癥、惡心、貧血和腹瀉。
隨著(zhù)開(kāi)啟關(guān)鍵三期臨床，也意味著(zhù)，如果順利的話(huà)，ROR1靶點(diǎn)將進(jìn)入成藥的“沖刺”時(shí)間。鑒于巨大的想象空間，在Zilovertamab Vedotin的推動(dòng)下，ROR1靶點(diǎn)升溫不可避免。
3. 競賽才剛剛開(kāi)始
無(wú)論三期臨床結果如何，Zilovertamab Vedotin都不會(huì )是ROR1的終點(diǎn)，而只是起點(diǎn)。Zilovertamab Vedotin之后，ROR1正吸引越來(lái)越多的挑戰者入局，“主力”是中國藥企。
不僅包括上文提到的基石藥業(yè)、石藥集團、正大天晴，還包括華東醫藥等傳統藥企和其他新生代藥企。據不完全統計，ROR1靶點(diǎn)的中國分子，占比在70%以上。
對于挑戰者來(lái)說(shuō)，必然不是盲目的跟隨。因為目前來(lái)看，部分分子也做了針對性的創(chuàng )新，以解決成藥性問(wèn)題。
例如，基石藥業(yè)的CS5001搭載的是新一代ADC主流的毒素——DNA抑制劑類(lèi)藥物，且采用專(zhuān)有的腫瘤可切割連接子和吡咯并苯二氮卓類(lèi)藥物（“PBD”）前藥設計。只有在到達腫瘤后，連接子和前藥才會(huì )被裂解以釋放PBD毒素，引起導致癌細胞致命的DNA 交聯(lián)，希望減小傳統PBD毒素的系統性毒性。
去年基石藥業(yè)在A(yíng)SH年會(huì )上公布的數據顯示，CS5001在非頭對頭情況下，療效數據要優(yōu)于Zilovertamab Vedotin，并且安全性也極為良好。如果后續研發(fā)順利，CS5001可能會(huì )成為一個(gè)不容忽視的挑戰者。
上文提及的雙抗ADC藥物ALM-401，同樣也是具備差異化特點(diǎn)。據了解，憑借其創(chuàng )新的雙特異性抗體設計，在包括非小細胞肺癌在內的多種實(shí)體瘤模型中顯示出持久的腫瘤消退效果，并通過(guò)旁觀(guān)者效應增強整體治療效果。
雖然ROR1靶點(diǎn)還存在未知數，但在全球諸多藥企的努力下，上岸必然只是時(shí)間問(wèn)題。而在這個(gè)驗證過(guò)程中，最不容忽視的，可能是中國藥企。
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