7月10日，FDA公布了202封完整的回復函（CRL），針對2020年至2024年期間提交給FDA藥品或生物制品的審批申請。
所有CRL均詳細說(shuō)明了藥品未通過(guò)的原因及建議。對此，FDA局長(cháng)Marty Makary表示，過(guò)去藥企如同在審批迷宮中猜謎，資本與創(chuàng )新都需要可預測性?！敖裉煳覀兺苿?dòng)的透明革命，終將讓有效療法更快抵達患者?！?/p>
根據FDA研究人員2015年的一項分析，申辦方在公開(kāi)宣布其申請未獲批準時(shí)，常?；乇芰薋DA給予的85%關(guān)于安全性和有效性的問(wèn)題。
而此次CRLs的公開(kāi)，也讓申辦者無(wú)法再向利益相關(guān)者和公眾，歪曲FDA決策的真相。
在首批公布中，共涉及四家中國藥企，分別是浙江創(chuàng )新生物、綠葉制藥、百奧泰及康方生物。
從拒絕理由來(lái)看，涵蓋了臨床設計、生產(chǎn)質(zhì)控，標簽規范等多方面。
三次被拒，質(zhì)量仍不過(guò)關(guān)
浙江創(chuàng )新生物申報的鹽酸萬(wàn)古霉素注射液（NDA 210274）先后于2018、2020和2021年三次被FDA拒絕批準。
FDA兩次回復中指出，生產(chǎn)設施發(fā)現不合規情況，然而企業(yè)此前的回應未完全解決所有缺陷。
合規意識不足也是被拒的重要原因。
處方信息問(wèn)題上，FDA認為當前提交的PI未完全符合格式和內容規定，需按照21 CFR 201.56(a)、(d)和201.57的相關(guān)法規要求進(jìn)行改正。
包裝標簽問(wèn)題上，當前容器標簽的儲存溫度單位標注不規范，如“68°”后缺少華氏度符號（F）。
此外，安全性報告不足，浙江創(chuàng )新生物提供的報告沒(méi)能充分涵蓋所有適應癥和研究，在定性定量結合上存在不足。
安全隱患遭質(zhì)疑
綠葉制藥的利培酮緩釋注射懸液（NDA 212849）也被FDA拒絕了兩次。而它的問(wèn)題更棘手。
FDA指出該藥存在嚴重的安全隱患，主要是因為在關(guān)鍵臨床研究 LY03004/CT-USA-102 中，3名患者出現了異常、無(wú)法解釋的藥物血藥濃度突增（spikes）。
針對這一現象，FDA不認可受試者吸食可卡因抑制CYP2D6引起利培酮濃度的飆升，潛在“劑量突釋”（dose dumping）風(fēng)險仍未排除。
因此該藥物安全性存疑，需提供全部境外臨床試驗詳細報告（中國、歐盟等）以及不良事件。
鑒于申請藥品與參比制劑之間的BE問(wèn)題未解決，FDA無(wú)法認可這些新劑量與參比制劑之間具有足夠的生物等效性。
而針對處方信息問(wèn)題，因為整個(gè)申請尚未達到“基本合格”（otherwise adequate）狀態(tài)，FDA沒(méi)有過(guò)多的進(jìn)行贅述。只是提出了格式上的要求：“建議使用SRPI 檢查表 確保標簽的格式符合當前的法規與指南；根據[21 CFR 314.50(l)(1)(i)]的要求標簽內容?！?/p>
其他方面，綠葉制藥使用相關(guān)風(fēng)險分析不完整，需補充并可能進(jìn)行人體因素驗證研究；標簽、商品名等需在申請完善后進(jìn)一步審核，
分析方法不可靠
百奧泰申報的BAT1706（貝伐珠單抗生物類(lèi)似物）在2021年被FDA拒絕批準，關(guān)鍵問(wèn)題出現在分析方法上。
在驗證分析BAT1706（申報藥）與EU-Avastin（歐洲參比藥）濃度的生物分析方法時(shí)，在正常人血清中進(jìn)行的選擇性實(shí)驗數據未滿(mǎn)足接受標準，所以FDA認為Study BAT1706-001-CR 的PK數據不被采信。
FDA認為沒(méi)有足夠的PK證據來(lái)說(shuō)明BAT1706與US-Avastin在安全性、純度和效力上無(wú)臨床意義差異。
此外，FDA指出百奧泰在微生物學(xué)與產(chǎn)品質(zhì)量方面存在未詳細說(shuō)明的缺陷，包括藥物substance（DS）和藥物產(chǎn)品（DP）的生產(chǎn)及控制策略問(wèn)題，以及HILIC方法在使用不同來(lái)源標記試劑時(shí)的性能缺乏支持數據等。
CMC問(wèn)題
康方生物的AK105（派安普利單抗）在2024年1月同樣收到CRL。
AK105被拒絕的原因是對當前臨床方案的不滿(mǎn)足。
回復中提到，目前AK105在轉移性非角化型鼻咽癌患者中的臨床數據顯示未能顯著(zhù)優(yōu)于現有治療，因此不符合加速批準條件，建議開(kāi)展一項包含足夠美國患者的多區域隨機對照試驗，以PFS和OS為終點(diǎn)，進(jìn)一步驗證其臨床療效和安全性。
在生產(chǎn)基礎方面，FDA認為康方生物目前尚無(wú)充足、可控且穩定的生產(chǎn)細胞庫，用于生產(chǎn)AK105，需提供數據和信息。
回復內容還涉及格式上的更正，要求按照SRPI進(jìn)行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情況等。
值得慶幸的是，今年4月24日，美國FDA宣布批準AK105的兩項適應癥。分別為單藥治療成人轉移性非角化性鼻咽癌，以及聯(lián)合順鉑或卡鉑和吉西他濱用于復發(fā)或轉移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一線(xiàn)治療。
整體來(lái)看，國內藥企被FDA拒絕的原因，大多數與安全性和有效性問(wèn)題、生產(chǎn)缺陷以及生物等效性問(wèn)題有關(guān)。
正如FDA局長(cháng)所說(shuō)，這種透明革命無(wú)疑會(huì )進(jìn)一步提高業(yè)內以及公眾，對其決策的認識。而對于藥企來(lái)說(shuō)，CRL不是終點(diǎn)，而是不斷優(yōu)化完善的起點(diǎn)。
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