20年，一款藥

       Verona 的成功并非一蹴而就，用20年磨一劍來(lái)形容，再恰當不過(guò)了。

       Verona成立于2005年，次年公司收購了Rhinopharma Limited，獲得了Ensifentrine。作為一家深耕在COPD領(lǐng)域的biotech，一直到目前，Verona都只有Ensifentrine這一款在研品種，只是在這一藥物基礎上開(kāi)發(fā)不同的劑型以及不同的聯(lián)用方式。

       作為PDE3/4的小分子抑制劑，Ensifentrine獨特的雙重機制被認為是其成功的關(guān)鍵。其針對的是環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成員。其中PDE3在平滑肌上表達較多，抑制它可以對平滑肌進(jìn)行有效的舒張；而PDE4主要和炎癥反應高度相關(guān)。

       事實(shí)上，在Verona之前，業(yè)內早已對PDE抑制劑進(jìn)行了諸多探索。PDE酶在多種炎癥細胞中表達，其抑制作用被認為能有效對抗哮喘和COPD等炎癥性呼吸系統疾病。

       口服PDE4抑制劑如羅氟司特，也已經(jīng)獲批用于部分重度COPD患者，但由于全身性副作用嚴重限制了臨床應用。為了克服這些挑戰，藥企將目光投向了吸入型PDE抑制劑，希望通過(guò)局部給藥來(lái)最大化肺部暴露，同時(shí)最小化全身副作用。

       然而，這條道路充滿(mǎn)了坎坷，無(wú)論是單一PDE4抑制劑還是早期的PDE3/4雙重抑制劑，都面臨著(zhù)巨大的挑戰。

       比如GSK的256066，盡管體外效力極高，但在輕度COPD患者中未能檢測到炎癥標志物的統計學(xué)顯著(zhù)變化，最終于2012年從GSK的研發(fā)管線(xiàn)中消失。PDE3/4雙重抑制劑方面，也未有成功被推進(jìn)到后期臨床的產(chǎn)品。

       而由于Ensifentrine對PDE3的親和力是PDE4親和力的3700倍，因此，Ensifentrine的機制可以理解為舒張平滑肌作用為主，抗炎癥作用為輔。

       也就是說(shuō)，其對PDE3和PDE4的抑制平衡上進(jìn)行了優(yōu)化，極大地提高了藥物的有效性和安全性，從而在單一分子中實(shí)現多重治療效果。正是在這樣的背景下，Ensifentrine脫穎而出。

       臨床數據顯示，在兩項三期試驗中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能測量方面顯示出統計學(xué)和臨床意義上的顯著(zhù)改善。更重要的是，Ensifentrine顯著(zhù)降低了中度至重度COPD急性加重率和風(fēng)險（降低36%-43%），并且在整個(gè)試驗過(guò)程中表現出良好的耐受性。

       2024年6月，成功獲得FDA的批準上市，成為20多年來(lái)第一種治療COPD的新型吸入機制藥物，由于開(kāi)啟逆襲之路。

戰略破局之道

       Ensifentrine作為公司唯一核心資產(chǎn)，其成功既源于分子設計的巧思，也得益于戰略轉型的決斷。

       事實(shí)上，5年前的Verona陷入了困境，盡管Ensifentrine的臨床開(kāi)發(fā)上取得了積極進(jìn)展，并探索了多種劑型，但整體上其推進(jìn)速度相對緩慢。

       在資本市場(chǎng)眼中，公司已經(jīng)成立15年，卻仍未有產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床，這導致投資者信心幾乎被消磨殆盡，股價(jià)跌至2美元。同時(shí)，公司賬上現金不足5000萬(wàn)美元，遠不能支撐即將開(kāi)展的COPD關(guān)鍵三期臨床。

       在2020年初的電話(huà)會(huì )上，當時(shí)公司的CEO也充滿(mǎn)了迷茫和不確定。這種緩慢的推進(jìn)速度和資本市場(chǎng)的局限性，為后續公司的領(lǐng)導團隊更迭和戰略調整埋下了伏筆。

       轉折點(diǎn)同樣在2020年。管理層大換血，David Zaccardelli博士接任CEO后，組建了擁有豐富商業(yè)化經(jīng)驗的團隊。這位曾帶領(lǐng)Dova Pharmaceuticals成功出售的掌舵人，將公司從科研導向轉向臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)落地。

       隨后，Tara Rheault、Christopher Martin等關(guān)鍵高管也陸續加入。前者在GSK擁有20多年的藥物發(fā)現和后期臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗，尤其在吸入型呼吸產(chǎn)品方面經(jīng)驗豐富，后者則在商業(yè)化層面有20多年的實(shí)戰經(jīng)驗。

       對Verona來(lái)說(shuō)，這不僅是管理層的一次簡(jiǎn)單變動(dòng)，更是公司戰略方向和執行力的重大轉變。因為，這在帶來(lái)團隊綜合能力提升的同時(shí)，還帶來(lái)了戰略眼光和執行力的飛躍，確保公司在關(guān)鍵轉型期的決策能夠精準、高效地落地。

       這種變化，首先體現在資本市場(chǎng)融資及對外戰略合作層面。在FDA明確三期臨床方案后，Verona于2020年7月成功完成了2億美元的融資。

       這筆錢(qián)對Verona至關(guān)重要。次年，Verona與優(yōu)銳醫藥就Ensifentrine的大中華區權益達成合作，Verona獲得4000萬(wàn)美元的預付款，其中包括2500萬(wàn)美元現金和價(jià)值1500萬(wàn)美元的優(yōu)銳生物股權，此外還有最高1.79億美元的里程碑款及銷(xiāo)售分成。

       2022年8月、12月，兩項三期臨床相繼成功。在此期間，為了確保商業(yè)化順利開(kāi)展，Verona與Oxford Finance達成最高1.5億美元債務(wù)融資協(xié)議。這筆資金采用分期提取設計：立即獲得1000萬(wàn)美元，達到臨床和監管里程碑后再分階段提取剩余資金。并且，融資條款極具彈性，前36個(gè)月僅需支付利息，為公司贏(yíng)得寶貴喘息空間。

       2024年1月，Verona 又完成了一項債務(wù)融資，從牛津金融和Hercules Capital管理的基金中獲得了高達4億美元的資金。

       沒(méi)有資金后顧之憂(yōu)的Verona，加速推動(dòng)商業(yè)化布局，制定了周密的策略，并高效執行。在美國市場(chǎng)，Verona選擇直接商業(yè)化霧化劑型的Ensifentrine。

       按照公司的說(shuō)法，其核心策略是聚焦于高處方量的醫療服務(wù)提供者（HCPs），特別是那些治療大量COPD患者的醫生。為此，公司組建了約120名員工的銷(xiāo)售和現場(chǎng)報銷(xiāo)團隊，這些代表拜訪(fǎng)約14500名HCPs，包括肺科醫生、內科醫生、初級保健醫生、執業(yè)護士和醫師助理。   

       并且重點(diǎn)針對高處方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了約120場(chǎng)專(zhuān)家教育項目。銷(xiāo)售團隊還積極參加了重要的全國和區域性肺病學(xué)會(huì )議，以支持產(chǎn)品上市。

       而在可及性方面，Ensifentrine通過(guò)獨家認證的專(zhuān)業(yè)藥房網(wǎng)絡(luò )進(jìn)行分銷(xiāo)，確保了產(chǎn)品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona還推動(dòng)Ensifentrine納入治療指南，為其放量進(jìn)一步鋪平道路。

       結合Ensifentrine自身的優(yōu)勢，如快速起效（給藥后5分鐘見(jiàn)效）、廣泛適用性（無(wú)需生物標志物檢測）、用藥便捷（每日兩次霧化吸入），上市后快速放量。2025年第一季度，凈銷(xiāo)售額達到7100萬(wàn)美元，環(huán)比增長(cháng)95%。

       大單品潛質(zhì)暴露無(wú)疑，也由此獲得了默沙東的青睞。

價(jià)值百億美元的啟示

       Verona滿(mǎn)足了COPD領(lǐng)域關(guān)鍵的未滿(mǎn)足需求，商業(yè)化取得了初步的成功。這是建立在扎實(shí)的臨床數據、戰略轉型和有效的商業(yè)執行之上。

       而進(jìn)一步總結其成功的核心，則是：避開(kāi)內卷，定義需求，建立統治。這種在新藍海市場(chǎng)尋求突圍的經(jīng)歷，對于國內外一眾biotech的啟示尤為深刻。

       除了Ensifentrine，COPD 的新機制療法還有2024年9月獲批的IL-4R單抗度普利尤單抗和今年5月獲批的IL-5單抗美泊利珠單抗。

       Ensifentrine獲批的適應癥是“COPD成人患者的維持治療”，從這一標簽來(lái)看，看似是COPD全人群，但根據其兩項III期患者基線(xiàn)數據，針對的主要是輕中度的COPD人群。

       另兩款單抗藥物針對的則是聯(lián)用ICS的雙聯(lián)或三聯(lián)藥物為背景治療的中重度患者，主要終點(diǎn)是改善中度或重度急性加重風(fēng)險。因此，Ensifentrine和這兩款藥物不存在競爭關(guān)系。這也是其上市后能夠迅速放量的關(guān)鍵。

        而默克內部評估則揭示更大潛力，美國約860萬(wàn)接受維持治療的COPD患者中，50%在現有治療下仍有持續癥狀，Ensifentrine的目標人群達430萬(wàn)。

       更誘人的是聯(lián)用前景，與市占率最高的LAMA藥物聯(lián)用已進(jìn)入二期臨床，若成功可能成為輕中度患者的標準療法。

       適應癥拓展空間同樣廣闊。非囊性纖維化支氣管擴張、囊性纖維化和哮喘的臨床試驗同步推進(jìn)，干粉吸入劑和氣霧吸入劑兩種新劑型已進(jìn)入二期開(kāi)發(fā)。而默沙東尤其關(guān)注非囊性纖維化擴張，以及Ensifentrine與LAMA聯(lián)用用于COPD的維持治療。

       而由于同靶點(diǎn)中，要么藥物尚處于臨床早期，要么適應癥與之不同，這使得在很長(cháng)一段時(shí)間內，Ensifentrine將獨占全球市場(chǎng)。

       根據SeekingAlpha的預測，Ensifentrine的年峰值銷(xiāo)售額為21~36億美元，考慮到默沙東強大的適應癥拓展能力和商業(yè)化能力，Ensifentrine的上限勢必更高。

       Verona的故事告訴了我們，真正的創(chuàng )新從不在紅海掙扎。畢竟，在紅海市場(chǎng)，企業(yè)爭奪的是份額；在新藍海市場(chǎng)，企業(yè)定義的是規則。真正的創(chuàng )新不是追趕熱點(diǎn)，而是把“邊緣需求”變?yōu)椤爸髁鲾⑹隆薄?/p>

       目前，國內遵循這一戰略的biotech并不少見(jiàn)。所以，暴力美學(xué)的故事，相信也會(huì )在未來(lái)經(jīng)常性上演。