非布司他心血管風(fēng)險爭議如影隨形，苯溴馬隆肝毒性隱患揮之不去，止痛藥則始終治標不治本，這些痛點(diǎn)，正推動(dòng)新一代痛風(fēng)藥物加速研發(fā)。并且，相比海外藥企的興致乏乏，國內藥企則正在試圖全面革新痛風(fēng)藥物市場(chǎng)。

       2025年初，恒瑞醫藥的URAT1抑制劑SHR4640上市申報獲得受理；6月5日，三生國健遞交抗IL-1β單抗的上市申請；6月13日，一品紅在國際風(fēng)濕病大會(huì )（EULAR）上公布URAT1抑制劑AR882的臨床積極數據；7月3日，金賽藥業(yè)的伏欣奇拜單抗正式獲批，用于急性痛風(fēng)性關(guān)節炎。

       短短半年內，多個(gè)國產(chǎn)痛風(fēng)新藥集中邁入申報或上市階段。此外，另有10余款產(chǎn)品已開(kāi)展2期或3期臨床，涵蓋XO、URAT1、IL-1β、NLRP3在內多個(gè)痛風(fēng)靶點(diǎn)。

       密集突破背后，是巨大的市場(chǎng)需求與清晰的靶點(diǎn)機制支撐。那么，這場(chǎng)由國產(chǎn)力量引發(fā)的變革，能否真正重塑?chē)鴥韧达L(fēng)市場(chǎng)格局？

       未被滿(mǎn)足的臨床需求

       痛風(fēng)及高尿酸血癥已成為全球重大公共衛生問(wèn)題。據《柳葉刀》研究顯示，2025年全球痛風(fēng)患者將逼近6000萬(wàn)人。

       聚焦國內，《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》及國家統計局第六次人口普查數據顯示，我國高尿酸血癥患病人數達1.77億，痛風(fēng)發(fā)病率為1.1%，成為僅次于糖尿病的第二大代謝類(lèi)疾病。

       高尿酸更是被稱(chēng)為 “第四高”，其帶來(lái)的系統性健康威脅不容忽視：患者關(guān)節病風(fēng)險暴增506%，慢性腎病風(fēng)險激增461%，心血管疾病風(fēng)險上升87%，死亡率比常人高58%。

       然而，多數患者仍將痛風(fēng)視為“可自愈的關(guān)節疼痛”。有高達68%的患者在發(fā)作期僅依賴(lài)止痛藥緩解癥狀。這種“治標”策略無(wú)法有效降低血尿酸，而急性期使用的非甾體抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿等，甚至可能會(huì )誘發(fā)胃腸道損傷或骨髓抑制。

       針對復發(fā)期或慢性痛風(fēng)的一線(xiàn)降尿酸藥物同樣存在較大的副作用。

       在中國高尿酸血癥治療指南中，別嘌醇和非布司他因其具有顯著(zhù)的降尿酸特征，是當前治療復發(fā)性痛風(fēng)的首選藥物。

       然而，別嘌醇的使用會(huì )誘發(fā)皮疹甚至腎損傷，而非布司他有心血管風(fēng)險爭議，在美國、加拿大及原產(chǎn)國日本均被添加黑框警告。

       另一類(lèi)一線(xiàn)用藥苯溴馬隆因嚴重肝毒性問(wèn)題，已被歐盟撤銷(xiāo)上市許可。國內指南雖仍將其列為一線(xiàn)首選（1B級推薦），但明確要求“用藥期間需每月監測肝功能”。

       即使安全性爭議不斷，但國內樣本醫院痛風(fēng)銷(xiāo)售數據顯示，這三類(lèi)藥物的銷(xiāo)售額仍高達9.67億元。

       作為我國年輕男性中增長(cháng)最快的慢性疾病，現有藥物不可逆的副作用，提示痛風(fēng)領(lǐng)域還存在巨大的未滿(mǎn)足的臨床需求。不僅在中國，全球也是如此。目前，歐美高尿酸指南中除激素藥外，僅保留別嘌醇一種降尿酸產(chǎn)品。

       顯然，市場(chǎng)亟需一款兼顧有效性、安全性和長(cháng)期性的痛風(fēng)新藥。這也是國內藥企前赴后繼的關(guān)鍵動(dòng)力。

       成藥靶點(diǎn)“內卷”

       不僅市場(chǎng)需求明確，痛風(fēng)的病理機制也已經(jīng)很清晰，核心靶點(diǎn)已在臨床實(shí)踐中充分驗證，這為藥企精準布局奠定了基礎。目前藥企的研發(fā)主要圍繞尿酸合成過(guò)多、尿酸排泄障礙以及誘發(fā)的炎癥反應這三大路徑展開(kāi)。

       首先是消除尿酸合成過(guò)剩。

       尿酸合成過(guò)多主要由嘌呤氧化酶（XO）活性過(guò)高導致。靶向XO的抑制劑是早期痛風(fēng)藥的研發(fā)思路，早在1966年獲得FDA批準上市的別嘌醇即屬此類(lèi)。

       目前該靶點(diǎn)布局較少，國內在研藥物主要為信達生物從LG引進(jìn)的Tigulixostat。2022年12月，信達生物支付1000萬(wàn)美元預付款及最高8550萬(wàn)美元里程碑款引進(jìn)該藥。3期臨床顯示，Tigulixostat在治療3個(gè)月后，所有劑量組均達到尿酸值（sUA）<5 mg/dL的主要終點(diǎn)，且未報告嚴重不良事件，也沒(méi)有出現類(lèi)似非布司他（XOI）的心血管風(fēng)險增加的問(wèn)題。

       目前，Tigulixostat正在開(kāi)展與另一款XOI別嘌呤醇療效對比的3期臨床，有望成為針對XOI的痛風(fēng)患者新治療選擇。

       其次是抑制尿酸轉運體1（URAT1），促進(jìn)尿酸排泄。

       腎小管URAT1轉運體蛋白異常重吸收是90%患者尿酸排泄障礙的主因。抑制URAT1可減少尿酸鹽重吸收，降低血尿酸水平。這也是目前競爭最激烈的賽道。

       衛材的多替諾雷是繼苯溴馬隆后的新一代URAT1靶點(diǎn)藥物，2024年12月在中國提交NDA申請并獲得CDE受理。其在中國開(kāi)展的3期研究結果顯示，4mg多替諾雷治療24周后，73.6%的患者sUA<6 mg/dL，顯著(zhù)高于40mg非布司他組（38.1%）。

       國產(chǎn)URAT1抑制劑進(jìn)展同樣迅速，安全性則是核心突破點(diǎn)。

       恒瑞醫藥的魯茲諾雷鈉（SHR4640）作為國產(chǎn)首個(gè)申報上市的URAT1抑制劑，通過(guò)高選擇性降低尿酸重吸收，避免苯溴馬隆的肝毒性。

       在EULAR大會(huì )上公布的三期臨床結果顯示，773例患者治療16周后，魯茲諾雷納組52.6%的患者sUA<6 mg/dL，優(yōu)于別嘌呤組（34.5%），且療效優(yōu)勢在52周的擴展治療期中持續保持。

       與多替諾雷相比，魯茲諾雷納關(guān)注的是藥物的長(cháng)效可控性。在52周的治療期內，魯茲諾雷納組僅出現輕度或中度的不良事件，且最常見(jiàn)的不良事件為痛風(fēng)發(fā)作，這與患者類(lèi)型有關(guān)。

       包括魯茲諾雷鈉在內，目前在研的國產(chǎn)URAT1抑制劑，從結構上看，均是在苯溴馬隆的基礎上進(jìn)行優(yōu)化改造。

       其中海創(chuàng )藥業(yè)HP-501緩釋片，通過(guò)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)，實(shí)現藥物在體內的持續釋放，目前研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床二期。

       一品紅與Arthrosi合作的藥物AR882，則是在苯溴馬隆的基礎上修飾1’-OH，并將苯并呋喃結構的苯環(huán)上氫原子全部氘化。通過(guò)改變代謝路徑和產(chǎn)物，避免了可能發(fā)生的肝毒性。其2期臨床實(shí)驗數據顯示，75mg的劑量可將89%的患者sUA水平降至6mg/dL以下。

       除了降酸，抗炎則是痛風(fēng)治療的另一治療邏輯。

       痛風(fēng)急性發(fā)作的核心機制，是尿酸鹽結晶激活NLRP3炎性小體，觸發(fā)IL-1β介導的炎癥級聯(lián)反應。

       而在IL-1β靶點(diǎn)上，諾華ACZ885（Canakinumab）早在2009年就被FDA批準用于Cryopyrin蛋白相關(guān)性周期綜合征患者，2013年或歐盟批準用于急性痛風(fēng)性關(guān)節炎。上市十余年才突破十億美元大關(guān)。為此，諾華希望將ACZ885拓展至心血管、肺癌等領(lǐng)域，然而屢屢碰壁。

       相較于A(yíng)CZ885，國內的IL-1β在痛風(fēng)藥的推進(jìn)更具突破性。

       其中金賽醫藥的伏欣奇拜單抗作為國內首個(gè)獲批的IL-1β單抗，與傳統激素易引發(fā)胃腸道潰瘍、NSAIDs止痛藥的心血管與腎損傷隱患，伏欣奇拜單抗規避了“治標傷本”的副作用。

       在一項針對痛風(fēng)性關(guān)節炎患者開(kāi)展的3期臨床實(shí)驗中，對比激素藥物復方倍他米松，伏欣奇拜單抗將急性痛風(fēng)性關(guān)節炎的疼痛緩解窗口壓縮至72小時(shí)內，且24周復發(fā)風(fēng)險降低87%。

       在安全性方面，伏欣奇拜組無(wú)治療相關(guān)嚴重不良事件(復方倍他米松組3例)。

       而在伏欣奇拜獲批上市前不久，6月5日，三生國健的SSGJ-613，同為靶向IL-1β的單抗的上市申請也獲得受理。

       同樣是靶向抗炎機制，唯久生物靶向IL-1β上游分子NLRP3的口服小分子抑制劑IND則獲美國FDA臨床許可。

       整體來(lái)看，與海外藥企相比，國內藥企在痛風(fēng)領(lǐng)域的布局更為活躍。

       西邊不亮，東邊亮？

       盡管歐美人群中痛風(fēng)患者持續攀升，患者對止痛藥的依賴(lài)，以及指南中唯一一款降尿酸藥物別嘌醇存在副作用風(fēng)險，但海外藥企在該領(lǐng)域的布局仍十分保守。

       一方面，他們將更多資源投向減肥、糖尿病和心血管等高收益賽道。在歐美地區，痛風(fēng)的發(fā)病率雖不容小覷，但肥胖問(wèn)題更嚴重。且有研究顯示肥胖者（BMI≥30）的痛風(fēng)發(fā)病率是正常體重者的2-3倍，約50%-70%的痛風(fēng)患者合并超重或肥胖，肥胖的痛風(fēng)患者往往會(huì )優(yōu)先治療肥胖的問(wèn)題。

       同時(shí)，Qsymia（ALVOGEN）等減肥藥物、阿托伐他?。ㄝx瑞）等降血脂藥物在臨床治療中還觀(guān)察到降低患者血尿酸的現象。

       全球肥胖市場(chǎng)超千億規模，而全球痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規模預估僅33億美元。這樣對比下來(lái)，讓海外藥企在是否單獨投入痛風(fēng)創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)的問(wèn)題上更趨謹慎。

       另一方面，歐美患者痛風(fēng)就診率較低，根據 Arthritis Rheumatol期刊文章，2015-2016年美國成人痛風(fēng)患病率達3.9%，約920萬(wàn)人，但僅有約三分之一的痛風(fēng)患者接受降尿酸療法治療。同時(shí)治療依從性也不足，藥物無(wú)法長(cháng)期維持使用等問(wèn)題，進(jìn)一步壓縮了創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)的商業(yè)潛力。當然，這也是全球痛風(fēng)治療普遍存在的狀況。

       反觀(guān)中國，國內藥企則在痛風(fēng)這個(gè)領(lǐng)域，有著(zhù)不一樣的選擇。

       目前，國內約70%的痛風(fēng)市場(chǎng)仍由非布司他與苯溴馬隆占據，前者存在心血管風(fēng)險，后者則因肝毒性在歐盟被撤市。

       因此，安全性與長(cháng)期性是國產(chǎn)藥最核心的商業(yè)化賣(mài)點(diǎn)。以伏欣奇拜單抗為例，每年僅需注射兩次，患者依從性較高，其在急性期治療中也避免了傳統治療如激素、NSAIDs帶來(lái)的消化道、腎功能負擔。

       在研藥物中，一品紅藥物AR882，在2期臨床實(shí)驗結果中顯示18個(gè)月治療中無(wú)肝腎毒性信號；魯茲諾雷納在長(cháng)達52周的臨床治療中，未出現過(guò)3級以上不良反應事件。

       然而，盡管有這些優(yōu)勢加持，要想在這一領(lǐng)域脫穎而出，藥企還需經(jīng)受商業(yè)化及市場(chǎng)競爭的考驗。

       首先是藥品價(jià)格問(wèn)題。創(chuàng )新藥研發(fā)成本高昂，如何與單價(jià)低至幾元的老藥競爭，是價(jià)格策略上的首要考驗。其次，患者認知不足，同樣掣肘痛風(fēng)藥物市場(chǎng)拓展。這要求藥企強化患者教育、市場(chǎng)推廣和醫生端的學(xué)術(shù)滲透。

       同時(shí)，正如前文所說(shuō)，多個(gè)國產(chǎn)痛風(fēng)新藥集中邁入申報或上市階段，另有10余款產(chǎn)品已開(kāi)展2期甚至3期臨床，市場(chǎng)競爭激烈。參考司庫奇尤單抗等創(chuàng )新藥開(kāi)拓國內自免市場(chǎng)的經(jīng)歷，要在競爭中脫穎而出，藥企需要在定價(jià)策略和商業(yè)化能力上做足功課。

       痛風(fēng)患者基數龐大的同時(shí)，也如銀屑病等分布分散，這要求強大的商業(yè)化渠道下沉能力。司庫奇尤單抗的成功推廣不僅依靠一線(xiàn)城市，更得益于在下沉市場(chǎng)的廣泛覆蓋，例如諾華支持的“千縣無(wú)銀”項目。

       當然，無(wú)論如何，國產(chǎn)創(chuàng )新藥在痛風(fēng)領(lǐng)域的研發(fā)突破是事實(shí)。期待這種突破能夠早日從臨床轉化為商業(yè)，為國內甚至全球患者帶去更多新的選擇。