2025年，基因療法的悲傷故事始于藍鳥(niǎo)生物低價(jià)賣(mài)身，先驅變先烈。

       這還只是開(kāi)始，2月份輝瑞清空基因療法管線(xiàn)，5年前要成為“基因療法領(lǐng)導者”的口號還言猶在耳，10年來(lái)的投入轉瞬回到原點(diǎn)。

       3月份，羅氏宣布對旗下基因治療公司Spark Therapeutics啟動(dòng)“根本性重組”，24億美元商譽(yù)減值如同一記重錘，再次砸向了本就風(fēng)雨飄搖的基因療法。

       上周，福泰制藥放棄AAV載體研究。這已經(jīng)是過(guò)去4個(gè)月來(lái)，第三家宣布撤離的跨國大藥企了，同期還有強生的旗下潛在同類(lèi)首 創(chuàng )的AAV基因療法bota-vec治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性的III期LUMEOS研究失敗。

       顯然，基因療法的困境，遠比想象中更殘酷。曾經(jīng)被資本瘋狂追捧的“未來(lái)醫學(xué)之光”，正以驚人的速度褪去光環(huán)，挑戰遠遠壓倒過(guò)去幾年顯露的希望。不僅研發(fā)艱難，商業(yè)化更是難上加難，即使是擁有成熟商業(yè)化體系的MNC也無(wú)法給出明確的答案。

       當連輝瑞這樣的巨頭都選擇止損撤退，行業(yè)不得不直面一個(gè)靈魂拷問(wèn)：基因療法到底是希望還是信仰，新技術(shù)的創(chuàng )新價(jià)值與商業(yè)價(jià)值，又該如何平衡？

       1. 大藥企撤退潮

       輝瑞可以說(shuō)是今年逃離基因治療最徹底的大藥企。

       2月份，輝瑞宣布終止B型血友病基因療法Beqvez的研發(fā)與商業(yè)化，這款2024年4月剛獲FDA批準、定價(jià)350萬(wàn)美元的“明星產(chǎn)品”，上市后竟無(wú)一人使用。

       輝瑞還同步清空了所有基因治療管線(xiàn)，徹底退出該領(lǐng)域。這場(chǎng)撤退早有征兆。自2023年起，輝瑞便陸續拋售資產(chǎn)：10億美元將早期管線(xiàn)賣(mài)給阿斯利康，杜氏肌營(yíng)養不良療法三期折戟，血友病A合作項目終止……10年間，其基因治療投入大量，卻沒(méi)能換來(lái)任何回報。

       輝瑞之后，羅氏成了今年第二家在基因治療領(lǐng)域撤退的大藥企。

       3月份，羅氏宣布對其基因治療子公司Spark Therapeutics進(jìn)行“根本性重組”，并因此計提了高達24億美元的商譽(yù)減值損失。

       Spark是羅氏2019年以43億美元高價(jià)收購來(lái)的，還創(chuàng )下當時(shí)基因治療領(lǐng)域的最大并購案。Spark憑借其全球首 款遺傳性視網(wǎng)膜疾病基因療法Luxturna（2017年獲批）成為行業(yè)標桿，其血友病A基因療法管線(xiàn)更被視為羅氏傳統凝血藥物市場(chǎng)的關(guān)鍵補充。

       然而，Luxturna的市場(chǎng)表現遠低于預期，2024年銷(xiāo)售額約2050萬(wàn)美元，下降59%。除了Luxturna，2024年12月，根據臨床試驗數據庫ClinicalTrials.gov的信息，原本計劃開(kāi)展的SPK-8011基因治療藥物3期臨床試驗KEYSTONE1已被標記為“撤回”，撤回的原因是羅氏的戰略調整。

       羅氏此前引入的一款治療血友病的基因療法臨床試驗，于去年三月開(kāi)始籌備，但尚未有患者參與。此前，羅氏還砍掉了Spark的用于A(yíng)型血友病的SPK-8016和用于龐病的SPK-3006。

       當然，不同于輝瑞的清倉撤退，羅氏雖大幅收縮Spark業(yè)務(wù)，但并未完全放棄基因治療。公司發(fā)言人明確表示，未來(lái)仍會(huì )將新基因療法納入研發(fā)管線(xiàn)。

       上周，福泰制藥放棄AAV載體研究。福泰的撤退也有征兆，2月末，福泰終止了與Verve Therapeutics的合作，雙方于2022年達成合作，為此福泰支付了6000萬(wàn)美元。

       如果更早前，包括諾華、武田、渤健在內的大藥企，紛紛在基因療法這條賽道里踩了剎車(chē)。這與2018年左右，大藥企們一致的“哄搶”基因治療資產(chǎn)，形成了鮮明對比。

       2. 研發(fā)與商業(yè)化枷鎖

       時(shí)移勢易，讓這些巨頭不顧過(guò)去多年重金投入，也要撤退的原因無(wú)非兩點(diǎn)：療效、安全難以平衡的研發(fā)困阻與跑不通的商業(yè)化枷鎖。

       基因療法的研發(fā)不易。

       近幾年大藥企的失敗接二連三。去年6月，輝瑞的基因療法 fordadistrogene movaparvovec 治療杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）的臨床 III 期試驗 CIFFREO 研究失敗，未達到運動(dòng)功能改善的主要終點(diǎn)。

       上周，強生的以6500萬(wàn)美元首付款、4.15億美元交易總價(jià)買(mǎi)來(lái)的眼科基因療法bota-vec臨床失敗。在治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性的III期LUMEOS研究中，未能達到主要終點(diǎn)，這不僅意味著(zhù)前期的投入打了水漂，也會(huì )一定程度上影響強生未來(lái)在眼科基因療法領(lǐng)域的布局。

       即使研發(fā)成功、獲批上市的基因療法，似乎也難逃安全性的拷問(wèn)。典型如藍鳥(niǎo)生物，再比如Sarepta的DMD基因療法Elevidys，上市大賣(mài)8.21億美元后，由于一名患者的死亡事件，深陷動(dòng)蕩之中。

       當然，研發(fā)本就是九死一生，真正讓巨頭們心生退意的，無(wú)疑是遲遲看不到商業(yè)化的曙光。

       自2012年首個(gè)AAV基因療法Glybera獲批以來(lái)，全球藥企累計投入超千億美元，但真正盈利的產(chǎn)品寥寥無(wú)幾。

       輝瑞的Beqvez上市后無(wú)一人使用，羅氏的Luxturna銷(xiāo)售額暴跌，公司也直言“子公司Spark的未來(lái)收入與協(xié)同效應均無(wú)法覆蓋其賬面價(jià)值”。

       背后的核心原因，無(wú)疑是基因療法的“天價(jià)”，極大限制了可及性。幾乎成了基因療法的專(zhuān)屬形容詞，并且，沒(méi)有最貴，只有更貴。

       從100萬(wàn)美元到200萬(wàn)美元再到350萬(wàn)美元/針，全世界沒(méi)有一個(gè)國家的衛生系統可以負擔起，包括美國也頗為頭疼。

       然而，罕見(jiàn)病基因療法的開(kāi)發(fā)就是存在著(zhù)如此的矛盾。摸索工藝的過(guò)程就要花費大量資金，加之病毒生產(chǎn)的成本很高，導致基因療法的成本遠遠高于傳統的大小分子療法，加之對應患者群體較小，定價(jià)便宜了，藥企回不了本；貴了，幾乎沒(méi)有患者能夠負擔得起。

       當然，無(wú)人問(wèn)津定價(jià)350萬(wàn)美元的Beqvez，也說(shuō)明了血友病 A 患者群體對高價(jià)一針治愈的需求沒(méi)有想象中那么剛性。血友病 A 不是無(wú)藥可醫，FVIII 替代治

       盡管藥企一直在探索支付創(chuàng )新，比如分期付款等模式，但實(shí)際效益并不大。美國醫保方并不支持分期付款的支付方式，根據藍鳥(niǎo)生物此前的說(shuō)法，他們對此壓根就不感興趣。

       即使是美國商業(yè)保險，也因“一次性治療無(wú)法納入年費模型”而拒付，更遑論醫保覆蓋有限的新興市場(chǎng)。

       當資本發(fā)現“一針治愈”的敘事難以支撐財務(wù)模型時(shí)，大藥企的撤退與中小biotech的倒下就成為了一種必然。

       3. 希望還是信仰

       整個(gè)行業(yè)似乎陷入一個(gè)悖論，研發(fā)成本推高定價(jià)，高價(jià)又扼殺市場(chǎng)需求，最終形成一個(gè)“死亡螺旋”。

       要打破這個(gè)螺旋，自然需要技術(shù)、產(chǎn)業(yè)與監管的合力創(chuàng )新。這也是入局者正在努力的方向。

       然而，基因療法從未面臨如此分裂的局面：一邊是技術(shù)狂飆的黃金時(shí)代，一邊是企業(yè)搖擺的至暗時(shí)刻。

       畢竟，支付難題遲遲無(wú)法解決，這也給市場(chǎng)留下了一個(gè)終極之問(wèn)，新技術(shù)下，創(chuàng )新價(jià)值與商業(yè)價(jià)值的矛盾如何解決。

       從AAV到基因編輯，基因治療的故事總充滿(mǎn)浪漫色彩，但商業(yè)回報卻遲遲未至。

       即使定價(jià)相對較低且獲得美國商保支持的CAR-T行業(yè)，至今起碼投入了幾百億美元的資金，但仍未有真正開(kāi)始盈利的產(chǎn)品。在可見(jiàn)的幾年內，能夠盈利的大概率只有CARVYKTI和吉利德的快速放量，傳奇生物正在接近盈虧平衡點(diǎn)。

       基因療法更甚，除了諾華的Zolgensma表現尚可，Sarepta的Elevidys剛剛帶領(lǐng)公司邁過(guò)盈利線(xiàn)，轉頭卻又陷入患者死亡風(fēng)波，未來(lái)前途未卜。

       盡管基因療法從未失去其醫學(xué)價(jià)值，尤其是對于一些無(wú)藥可治的罕見(jiàn)病患者，它仍是唯一的希望之光。

       但是，當商業(yè)現實(shí)與技術(shù)理想劇烈碰撞時(shí)，行業(yè)必須回答一個(gè)更本質(zhì)的問(wèn)題：如何讓“治愈”不止于實(shí)驗室的奇跡，而是成為可持續的醫療解決方案？

       這場(chǎng)撤退潮或許正是行業(yè)成熟的必經(jīng)之路。正如1999年Jesse Gelsinger死亡悲劇后，基因治療沉寂二十年才迎來(lái)AAV革命，今天的困境也可能孕育下一次突破。

       而當巨頭們紛紛轉身離場(chǎng)，那些仍在堅持的探路者，需要比以往更堅定的信仰，以及更清醒的生存智慧，來(lái)為那些沒(méi)有其他治療手段的患者帶來(lái)希望。