躲不過(guò)的內卷，不僅出現在可成藥靶點(diǎn)領(lǐng)域，未成藥靶點(diǎn)也可能難逃一劫。CDH17的研發(fā)，就充分詮釋了這一點(diǎn)。
根據OncologyPipeline的數據，目前全球已經(jīng)有31個(gè)正在開(kāi)發(fā)的CDH17分子，內卷程度達到了新高度。不僅ADC、多抗、CAR-T悉數入局，而且后來(lái)者已經(jīng)在推陳出新，希望做一些“改善型”分子，而即便所謂的領(lǐng)先者進(jìn)度優(yōu)勢微乎其微。
OncologyPipeline統計顯示，目前只有8個(gè)分子正在進(jìn)行人體臨床試驗。也就是說(shuō)，大家在臨床前就已經(jīng)呈現出“神仙打架”的局面。確實(shí)如此，在剛剛結束的AACR大會(huì )上，亮相的近20個(gè)臨床前分子，充分體現了上述趨勢。
然而，火熱的背后，卻是CDH17的種種未知：與腫瘤相關(guān)的作用機制尚未完全闡明；理想成藥靶點(diǎn)也只是建立在理論基礎上，尚未得到人體研究的證明。
當然，創(chuàng )新藥的魅力也正在于此，突破無(wú)人區，獲得高回報。在CDH17競賽中，誰(shuí)能脫穎而出，無(wú)疑是一個(gè)值得關(guān)注的話(huà)題。
同時(shí)，更值得關(guān)注的是，類(lèi)似于“CDH17”這樣的競賽會(huì )不會(huì )成為常態(tài)？
理想成藥靶點(diǎn)？
CDH17的走紅，或許讓人感到意外。
CDH17是鈣依賴(lài)性蛋白質(zhì)CDH超家族的非經(jīng)典成員。目前研究發(fā)現，其在胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌和膽管癌等多種腫瘤組織中均有不同程度的表達。
雖然一些研究表明，CDH17的高水平表達與患者預后和風(fēng)險評估密切相關(guān)，但一個(gè)尷尬的現實(shí)是：CDH17與腫瘤相關(guān)作用機制，目前尚未完全闡明。
這也導致，過(guò)去醫學(xué)界對CDH17靶點(diǎn)的研發(fā)，一直是不溫不火。至少在2022年之前，它仍屬于極為冷門(mén)的靶點(diǎn)。直到這幾年，CDH17才意外走紅。
至于近年來(lái)CDH17流行的原因，看起來(lái)與明星靶點(diǎn)Claudin18.2類(lèi)似，外界將其視為一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。
幾乎所有藥企在研發(fā)CDH17相關(guān)分子時(shí)都提到了同一個(gè)觀(guān)點(diǎn)：
在正常組織中，CDH17高度局限于側膜，隱藏在難以接近的腸道緊密連接處。相比之下，在50%-90%的胃腸道癌癥中，CDH17過(guò)表達且重新分布，導致其暴露于癌細胞表面，因此變得更容易被抗體藥物靶向。
上述差異，使得CDH17成為基于抗體治療的有前途的靶點(diǎn)。例如，ADC藥物可以憑借“精準導 彈”的優(yōu)勢，對腫瘤細胞實(shí)現精準打擊。
然而，目前還沒(méi)有人類(lèi)數據可以在臨床上支持這種說(shuō)法。31個(gè)正在開(kāi)發(fā)的CDH17項目中，只有8個(gè)進(jìn)入人體臨床。即便是進(jìn)度最為領(lǐng)先的TRAILR2/CDH17雙抗BI-905711，也僅公布了1a期臨床數據，安全性相對良好，但活性數據并不亮眼。
在這種情況下，CDH17依然吸引了諸多企業(yè)入局，并且還卷出了新高度。
卷出了新高度
CDH17靶點(diǎn)研發(fā)的卷，不僅在于研發(fā)分子的數量多，更在于多個(gè)維度。
最直接的感受是，藥企的想法極為多樣，從ADC到雙抗再到CAR-T，呈現出飽和式研發(fā)狀態(tài)。在最近的AACR大會(huì )上公布的近20個(gè)分子中，最熱門(mén)的是ADC路線(xiàn)，緊隨其后的是雙抗和CAR-T。
同一家企業(yè)可能帶來(lái)不止一個(gè)研發(fā)方向。例如，在今年的AACR大會(huì )上，維立志博和拓創(chuàng )生物分別提出了兩種針對CDH17的不同模式。
維立志博帶來(lái)了ADC藥物L(fēng)BL-054和TCE分子LBL-054-CD3。
拓創(chuàng )生物則帶來(lái)了ADC藥物TAVO307A和γ-δ T細胞接合器TAVO307B。
當然，不同企業(yè)之間的研發(fā)思路也各不相同。例如，LBL-054和TAVO307A雖然都是ADC藥物，但搭載的毒素不同；TAVO307B則使用pan-γδTCR，據稱(chēng)比主流的基于CD3的T細胞接合器更不容易引發(fā)細胞因子風(fēng)暴。
這也體現了一點(diǎn)：雖然大家都在同一起跑線(xiàn)上，但競爭早已開(kāi)始。這種競爭不僅局限于CDH17靶點(diǎn)，還可能包括與其他藥物的對壘。
信達生物則瞄準了三抗，其在A(yíng)ACR大會(huì )上亮相的IBI3019是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的新型三特異性抗體，用于結直腸癌治療。
該分子的核心思路是通過(guò)靶向腫瘤高表達的CDH17來(lái)增強腫瘤特異性EGFR抑制作用，同時(shí)減少在EGFR療法中常見(jiàn)的皮膚毒性。
并且，IBI3019已經(jīng)開(kāi)始對標目前主流的EGFR抗體藥物。根據公司描述，IBI3019在體內外實(shí)驗中都顯示出比Cetuximab（EGFR單抗）和Amivantamab（EGFR/c-Met雙抗）更強的抗腫瘤效果。這或許也是充分考慮了未來(lái)如果IBI3019能夠成藥，將與EGFR抗體藥物的正面交鋒。
顯然，隨著(zhù)低垂的創(chuàng )新果實(shí)被采摘殆盡，競爭日益激烈，創(chuàng )新藥企之間的較量也愈發(fā)前置。這也使得，如CDH17般仍處于極早期的靶點(diǎn)，藥企也不得不花費更多心思，讓整個(gè)市場(chǎng)變得更卷、更熱鬧。
會(huì )成為常態(tài)嗎？
雖然是否能夠成藥還有待驗證，但CDH17靶點(diǎn)的內卷充分說(shuō)明了一點(diǎn)：在中國藥企的攪局下，創(chuàng )新藥的研發(fā)秩序正在被重新改寫(xiě)。
目前，入局CDH17靶點(diǎn)研發(fā)的，主要是中國藥企。在今年的AACR大會(huì )上，亮相的除了上文提到的拓創(chuàng )生物、維立志博、信達生物，還包括華東醫藥、先聲藥業(yè)等藥企，占比超過(guò)80%。
這得益于工程師紅利，但同時(shí)，也因為中國藥企的腦洞越來(lái)越大。很顯然，中國創(chuàng )新藥企已經(jīng)跳出“做題家”的范疇，成為全球創(chuàng )新藥的攪局者。
不只是在CDH17靶點(diǎn)，其他領(lǐng)域的競爭也是如此。
美國biotech創(chuàng )始人David Li曾表示，公司管線(xiàn)中的每一款藥物，都有好幾個(gè)來(lái)自中國的競爭對手；加拿大投資公司Canaan的普通合伙人Nina Kjellson認為，幾乎所有的抗體在中國都有至少5個(gè)以上的在研項目。
生物技術(shù)風(fēng)投公司Curie.Bio的創(chuàng )始人Alexis Borisy則表示，在生物技術(shù)和制藥行業(yè)所做的任何事情，在中國生態(tài)系統中都能找到10到50個(gè)版本。
他們甚至發(fā)現，這些來(lái)自中國的競爭者們，臨床進(jìn)度并不比北美市場(chǎng)慢，“如果按美國的標準尺度，很多甚至領(lǐng)先一年半到兩年時(shí)間?！?/p>
日前，FDA前局長(cháng)Scott Gottlieb還發(fā)文，討論了新藥研發(fā)工作正從美國流出，尤其是轉到中國的趨勢。他認為，如果美國不做出改變，其生物制藥創(chuàng )新高地的地位將不保。
這也意味著(zhù)，在中國藥企的努力之下，創(chuàng )新藥的研發(fā)強度正在走向新高度。那么，你做好應對新局勢的準備了嗎？
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