依沃西首次“頭對頭”OS數據的公布，讓市場(chǎng)感受到了驚嚇。
4月26日凌晨，康方生物公布了依沃西“頭對頭”對比K藥的III期臨床研究（AK112-303/HARMONi-2）的最新數據，這也是市場(chǎng)首次看到總生存期（OS）方面的結果：
在ITT（意向治療）人群中，數據成熟度為39%時(shí)進(jìn)行的OS期中分析（本次分析α分配值為0.0001）結果顯示，依沃西對比帕博利珠單抗具有顯著(zhù)的臨床生存獲益，風(fēng)險比（HR）為0.777，降低22.3%的死亡風(fēng)險。
總體生存期改善的幅度和未能達到統計學(xué)顯著(zhù)性，讓華爾街投資者感到失望。
截至收盤(pán)，Summit股價(jià)大跌36%，并且引發(fā)了PD-1/VEGF雙抗賽道的信任危機：Instil Bio股價(jià)大跌35%，BioNTech也大跌15%。而作為獲益方，默沙東股價(jià)應聲上漲3.63%。
不過(guò)，在華爾街“用腳投票”的同時(shí)，分歧也在出現?？捣缴?、Summit以及相當一部分投資者均認可上述數據。
一方面，HARMONi-2研究展現的OS獲益HR值已經(jīng)極具“臨床意義”；另一方面，此次康方生物分析分配的α值較小，更像是為了向監管機構展示趨勢，而不是追求統計學(xué)陽(yáng)性。樂(lè )觀(guān)一方認為，最終分析達到統計顯著(zhù)性的概率比較大。
被爭議圍繞，Summit處于風(fēng)暴中心。但兩種聲音背后，一定有一個(gè)是錯的！
具備“臨床意義”的結果
單純就結果而言，HARMONi-2試驗目前的OS數據具備“臨床意義”。
首先，HR（風(fēng)險比）為0.777，意味著(zhù)死亡風(fēng)險降低了22.3%。這一數值低于大多數腫瘤學(xué)家認為具有臨床意義的0.80閾值，也就是說(shuō)，HARMONi-2試驗目前確實(shí)顯示出OS獲益的趨勢。
其次，“0.777”這一數值本身也并不算差。
雖然K藥在一線(xiàn)NSCLC的各種適應癥中，大多基于與對照組相比死亡風(fēng)險降低30%以上，但對于HARMONi-2試驗中降低死亡風(fēng)險22.3%的OS數據，仍需要正確看待。
在與HARMONi-2試驗單藥治療、PD-L1陽(yáng)性設置完全相同的Keynote-042臨床試驗中，在TPS（腫瘤比例評分）≥1%的患者群體里，與化療相比，K藥僅將死亡風(fēng)險降低了21%。
在類(lèi)似人群中，依沃西與K藥對壘，仍然獲得了比“K藥VS化療”更好的潛在結果，這顯然是值得肯定的。
這也是為什么說(shuō)，目前的結果是充分具備臨床意義。如果HR=0.777的數值能堅持到最后，那么依沃西必然能夠擊敗全球藥王，獲得市場(chǎng)的全面認可。
只是，能不能堅持到最后，還需要時(shí)間來(lái)驗證。
市場(chǎng)的疑慮
雖然HARMONi-2試驗展現了“臨床意義”，市場(chǎng)仍然存在一些失望情緒和疑慮。
首先，OS的獲益程度不如無(wú)進(jìn)展生存期PFS。
此前，市場(chǎng)對依沃西的極高預期主要來(lái)自PFS方面的顯著(zhù)獲益：
在ITT人群中，依沃西組和帕博利珠單抗組的中位PFS分別為11.14個(gè)月和5.82個(gè)月，PFS的HR為0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了49%。
雖然PFS獲益不等于OS獲益，但這也讓市場(chǎng)看到了依沃西的更多潛力。至少，在OS獲益程度方面，市場(chǎng)曾有更高的預期。
目前，OS的HR為0.777，這一數值本身并不差。不過(guò)，就目前的情況來(lái)看，該數值可能仍低于市場(chǎng)此前的高預期。
其次，最終OS的獲益程度將會(huì )如何變化？
目前的分析建立在數據成熟度僅為39%的基礎上。未來(lái)，隨著(zhù)數據成熟度的提高，獲益程度可能會(huì )發(fā)生變化，但市場(chǎng)并不確定演變方向。
考慮到HR為0.777，距離0.80的閾值并不遠，這種不確定性的變化也給市場(chǎng)帶來(lái)了更多的擔憂(yōu)。此前，HARMONi-A試驗就曾出現過(guò)數據成熟度提高但獲益降低的情況：截至2023年6月25日，數據成熟度為30%時(shí)，OS的HR為0.72；而截至2023年12月，HR則變成了0.80。
在這種情況下，難免有部分人士對依沃西最終的OS獲益程度持更謹慎的態(tài)度。至少，需要交給時(shí)間來(lái)檢驗。
最后，市場(chǎng)最關(guān)心的一點(diǎn)是：能否達到統計顯著(zhù)性？
雖然目前公布的HARMONi-2試驗中PFS改善明顯，OS也有改善趨勢，但OS的改善目前只能定義為“具備臨床意義”，還不具備“統計學(xué)意義”。要證明依沃西的有效性，關(guān)鍵在于OS最終獲益且達到統計學(xué)優(yōu)效性。
目前，從市場(chǎng)反饋來(lái)看，部分人士存在疑慮。據Fierce Pharma報道，一些行業(yè)觀(guān)察人士表示擔憂(yōu)，認為隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)，達到統計學(xué)意義的機會(huì )可能會(huì )降低，因為后線(xiàn)治療可能會(huì )混淆依沃西的一線(xiàn)治療效果。
正是在這些疑慮中，Summit股價(jià)出現了暴跌，并引發(fā)了市場(chǎng)對整個(gè)賽道的擔憂(yōu)，包括BioNTech等布局同類(lèi)分子的公司，其股價(jià)也大幅下跌。
到底誰(shuí)錯了？
當然，即便華爾街憂(yōu)心忡忡，樂(lè )觀(guān)的聲音仍不少見(jiàn)。對于上述疑慮，市場(chǎng)也有不少反對觀(guān)點(diǎn)。
Robert W. Duggan就認為，在僅39%的數據成熟度時(shí)就顯示出具有臨床意義的總生存期趨勢結果非常積極。
還有市場(chǎng)觀(guān)點(diǎn)認為，是否能夠達到統計學(xué)意義，并不需要過(guò)多擔心。因為本次分析的α分配值僅為0.0001，后續還有足夠的空間。
α分配值是犯第一類(lèi)錯誤的概率。在臨床試驗中，為了保證研究結果具有較高的可信性，需要對第一類(lèi)錯誤進(jìn)行一定控制。按照一般約定標準，在進(jìn)行假設檢驗時(shí)，第一類(lèi)錯誤的α值應小于等于0.05，即期望發(fā)生第一類(lèi)錯誤的概率不高于5%。
由于臨床試驗期間會(huì )進(jìn)行多次期中分析，因此需要將α分配值分配到每次期中分析中，即每次只允許消耗被分配的那部分。目前，康方生物的分析α分配值僅為0.0001，這意味著(zhù)其在未來(lái)分析中可以投入更多的α值，從而使伊沃西在最終評估時(shí)更有可能在總生存期方面達到統計學(xué)意義。
在康方生物發(fā)布的公告中，也特意強調了α分配值較小的現象，看起來(lái)也是希望向市場(chǎng)傳遞上述聲音。
也有市場(chǎng)人士表示，此次康方生物分析分配的α值較小，主要是為了向監管機構展示趨勢，而不是為了統計學(xué)陽(yáng)性。因此，對于最終的結果，是值得期待的。
當然，對于創(chuàng )新藥而言，最大的魅力就是不確定性，誰(shuí)也無(wú)法預知最終結果會(huì )如何。
目前來(lái)看，華爾街的態(tài)度是謹慎樂(lè )觀(guān)。過(guò)去一天，Summit首先在媒體報道了總生存期數據后股價(jià)大跌，導致Summit停牌。隨后，康方生物和Summit針對性地發(fā)布了臨床數據，但Summit在復牌后，并未止跌，最終收盤(pán)跌幅達到36%。
那么，在樂(lè )觀(guān)和謹慎樂(lè )觀(guān)的聲音中，到底誰(shuí)對誰(shuí)錯呢？還需要時(shí)間給出答案，讓我們繼續關(guān)注下去。
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