在中國，每天都有患者需要人血 清白蛋白——這種被稱(chēng)為“救命藥”的血漿制品，是燒傷、肝硬化和大出血患者的生命防線(xiàn)。

       國內人血球蛋白用量非常之大，根據弗若沙利文數據，2023年中國人血 白蛋白藥用市場(chǎng)規模達到361億元，預計2025年該市場(chǎng)將達到425億元。

       然而，國內60%以上的供應依賴(lài)進(jìn)口，血漿采集量?jì)H能滿(mǎn)足不到40%的需求。僅靠捐獻的血漿，并不能滿(mǎn)足國內龐大的需求，藥企一直在能想方設法通過(guò)基因工程的方法大規模生產(chǎn)白蛋白。

       由于白蛋白使用劑量高、用量大，對安全性、成本、規?；a(chǎn)要求高，一直未能有超高純度且安全性拉滿(mǎn)的重組白蛋白產(chǎn)品出現。

       轉機出現在2024年-2025年。禾元生物的植物源重組白蛋白注射液HY1001與安睿特的重組白蛋白注射液產(chǎn)品相繼完成國內III期臨床，療效與安全性數據直逼傳統人血 白蛋白。

       其中，HY1001的國內上市申請已受理并納入優(yōu)先審評名單，禾元生物預計今年三季度獲批上市；此前安睿特的產(chǎn)品已經(jīng)在俄羅斯獲批上市。

       這些突破或許意味著(zhù)，白蛋白市場(chǎng)要變天了，轟轟烈烈的國產(chǎn)替代終于要在這一領(lǐng)域上演了。

       從水稻到酵母

       人血清白蛋白是血漿中最豐富的一種蛋白質(zhì)，能夠挽救一些休克、大出血、手術(shù)性失血等重癥病人的生命。

       重組人血清白蛋白，顧名思義就是要對血漿提取得到的人血 白蛋白進(jìn)行替代。

       早在1981年，科學(xué)家就成功在大腸桿菌中表達出重組人白蛋白，但遺憾的是由于缺乏正確折疊和翻譯后的修飾加工，這個(gè)重組白蛋白并沒(méi)有生物功能。

       也就是說(shuō)，重組人白蛋白必須經(jīng)過(guò)正確的折疊、組裝和翻譯后修飾才能具備其特定的結構和功能。因此，其中的關(guān)鍵就在于選擇一個(gè)合適的表達系統。

       科學(xué)家努力到現在，開(kāi)發(fā)了原核表達系統、酵母表達系統、轉基因動(dòng)物表達系統、轉基因植物表達系統來(lái)生產(chǎn)重組人血清白蛋白。其中，國內藥企的研發(fā)主要聚焦在植物細胞和酵母細胞兩大表達體系。

       禾元生物作為前者的代表，其重組白蛋白正是利用水稻產(chǎn)生出來(lái)的。盡管“水稻造血”聽(tīng)上去不可思議，但這的確是科學(xué)進(jìn)步帶來(lái)的成果。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，其將人血清白蛋白基因植入水稻染色體，利用植物光合作用實(shí)現白蛋白合成。按照公司創(chuàng )始人楊代常的說(shuō)法，5公斤稻米提純出的人血清白蛋白，相當于1升血漿提取的量。

       2024年11月底，禾元生物宣布HY1001在確證性臨床研究中成功達到研究終點(diǎn)。

       結果顯示，在肝硬化低白蛋白血癥患者中，HY1001給藥劑量20g/天，最長(cháng)給藥14天，其提升血清白蛋白水平的療效不劣于人血漿來(lái)源的白蛋白（pHSA），且能在隨訪(fǎng)期保持與pHSA相當的穩定療效。達到了臨床試驗設計的主要研究終點(diǎn)，并有良好的安全性。研究中沒(méi)有產(chǎn)生有臨床意義的抗藥抗體和抗HCP抗體。

       除了禾元生物，“酵母派”代表安睿特也取得了重大突破。日前，其宣布研發(fā)的重組人白蛋白產(chǎn)品國內Ⅲ期臨床研究完成揭盲。初步結果顯示，該產(chǎn)品在治療肝硬化腹水患者低白蛋白血癥具有良好的療效，與人血 白蛋白療效相當，起效速度相近且療效維持時(shí)間更具優(yōu)勢，安全性和耐受性良好。

       在此之前，安睿特已經(jīng)完成在俄羅斯的注冊，獲得歐亞經(jīng)濟聯(lián)盟-俄羅斯聯(lián)邦衛生部的批準上市，成為全球首個(gè)上市的重組人白蛋白注射液。

       盡管技術(shù)路線(xiàn)不同，但這些突破都意味著(zhù)，經(jīng)歷多年的研究失敗，重組白蛋白終于跨過(guò)了實(shí)驗室的驗證鴻溝。

       國產(chǎn)替代攻堅戰

       基于戰略屬性、日常治療需求和隨著(zhù)國內批簽發(fā)的增長(cháng)，白蛋白表現出不錯的成長(cháng)性。根據弗若斯特沙利文的數據，2020年中國人血 白蛋白治療藥物市場(chǎng)規模為258億元，2030年預計增長(cháng)至570億元，2025-2030年復合增長(cháng)率達6%。

       市場(chǎng)起步較早、規模穩定增長(cháng)、可觀(guān)，然而國內人血 白蛋白至今仍未實(shí)現自給自足。

       按照WHO的相關(guān)報告，一個(gè)國家需要至少10L/千人的采漿量，來(lái)滿(mǎn)足國民對白蛋白的基本臨床需求。按我國14億人口估算，則需超過(guò)14000噸的采漿量。

       受限于國內血漿供應，一直以來(lái)我國需要依靠進(jìn)口來(lái)填補供需缺口。

       根據中檢院批簽發(fā)數據，2024年，白蛋白共批簽發(fā)5470批次，其中，進(jìn)口白蛋白共批簽發(fā)3677批次，國產(chǎn)白蛋白批簽發(fā)批次占比則為33%，整體與2023年持平。

       Octapharma、CSL Behring、Takeda和 Grifols這四家海外血制品巨頭，市場(chǎng)份額超60%，存在較大的國產(chǎn)替代空間。

       也正因此，血制品公司核心成長(cháng)邏輯之一是擴張漿站、提高單產(chǎn)來(lái)實(shí)現進(jìn)口替代。目前來(lái)看，重組白蛋白也將加入這一替代攻堅戰。

       一直以來(lái)，由于專(zhuān)利及技術(shù)壁壘等問(wèn)題，全球涉足重組人血清白蛋白賽道的企業(yè)較少。再加上，白蛋白使用劑量高、用量大，對安全性、成本、規?；a(chǎn)要求高，一直未能有超高純度且安全性拉滿(mǎn)的重組白蛋白產(chǎn)品出現。

       若禾元生物及安睿特的重組白蛋白能夠成功獲批上市、大規模產(chǎn)業(yè)化供應，勢必會(huì )如當初國產(chǎn)重組凝血因子上市般，加速進(jìn)口替代，惠及更多患者。

       畢竟，重組白蛋白有著(zhù)成本、安全性?xún)?yōu)勢。

       目前，市面上的人血 白蛋白的價(jià)格并不便宜，即便在集采后，人血清白蛋白價(jià)格仍維持在300-600元/10克。2024年12月上海陽(yáng)光醫藥采購網(wǎng)數據，進(jìn)口人血清白蛋白中標價(jià)為58-62元/克（CSL Behring）。

       如果植物源重組人血清白蛋白能夠成功，事情就不一樣了。

       禾元生物披露數據顯示，目前重組人血 白蛋白的成本大概是在10-13元/g，未來(lái)隨著(zhù)技術(shù)升級迭代帶動(dòng)表達量的提升，成本有望進(jìn)一步降至7-10/g。實(shí)現規?；a(chǎn)后，生產(chǎn)成本將遠低于血漿分離人血清白蛋白的生產(chǎn)成本。

       在安全性上，重組白蛋白也更具優(yōu)勢。人類(lèi)血液中存在慢性乙肝、艾滋病和未知病毒等傳染性疾病的潛在風(fēng)險，且即使經(jīng)過(guò)純化工藝也難以保證不會(huì )將病毒帶入產(chǎn)品中，而來(lái)源于植物的重組白蛋白則沒(méi)有這一重顧慮。

       而酵母表達的重組白蛋白，雖仍有日本田邊三菱酵母重組白蛋白因免疫原性問(wèn)題撤市的陰影，但是按照安瑞特的說(shuō)法，與之相比其將產(chǎn)品純度提升了近1000倍，糖基化水平則從45%降至3%以下，并且從分子結構上與人肝臟新生的血清白蛋白幾乎完全一致，從源頭上避免了血源匱乏的影響與重組人白蛋白的免疫原性問(wèn)題，杜絕了病毒污染問(wèn)題。

       一切跡象都在表明，白蛋白市場(chǎng)終于要變天了。

       還需翻越的大山

       隨著(zhù)重組白蛋白的商業(yè)化，在一定程度上改寫(xiě)市場(chǎng)競爭規則，也猶未可知。畢竟，重組凝血因子的國產(chǎn)化之路已經(jīng)證明，從實(shí)驗室到臨床到產(chǎn)業(yè)化的成功跨越，足以重構市場(chǎng)格局。

       當然，在此之前，重組白蛋白還需翻越幾座大山。

       首先就是，純度與工藝的終極考驗。

       由于白蛋白的廣譜性結合能力，能結合許多內源性和外源性物質(zhì)，其在發(fā)酵、植物合成過(guò)程中極易結合未知 雜質(zhì)，因此在純化過(guò)程中不僅要去除表達環(huán)境中有關(guān)雜質(zhì)，還需取出白蛋白結合和聚合的雜質(zhì)。

       如何低成本地獲得高質(zhì)量高純度的重組白蛋白，并且在大規模生產(chǎn)中保證生產(chǎn)工藝的穩定，仍需后續的持續驗證。

       目前看，禾元生物、安睿特均已經(jīng)提前進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化布局。前者已經(jīng)建成年產(chǎn)10噸的單條產(chǎn)線(xiàn)，在IPO募集資金到位的情況下，并計劃在Ⅲ期臨床完成后再建一條年產(chǎn)120噸的生產(chǎn)線(xiàn)。

       后者則已經(jīng)于去年投產(chǎn)一個(gè)年產(chǎn)量50噸的生產(chǎn)基地，還計劃在10年內建設12條年產(chǎn)50噸的生產(chǎn)線(xiàn)。

       其次是適應癥的拓展。目前，無(wú)論是已經(jīng)完成Ⅲ期臨床的重組白蛋白，還是其他處于臨床的產(chǎn)品，基本均以肝硬化相關(guān)并發(fā)癥為適應癥，而肝臟疾病在白蛋白臨床使用比例不到10%。

       為此，藥企都在布局。比如禾元生物，其在招股書(shū)中表示，未來(lái)將在嚴重燒傷、重癥膿毒血癥、惡性腫瘤惡病質(zhì)等適應癥上進(jìn)行拓展研究。然而對于這些完全不同病理的適應癥，其病理過(guò)程、治療規范、療效 終點(diǎn)、受試人群等無(wú)法做到與肝硬化有效接軌，將大大增加臨床試驗難度和實(shí)現時(shí)間。

       后續這些適應癥的拓展，尤其一些高危適應癥市場(chǎng)的研究，仍需時(shí)間的嚴謹驗證。

       當然，盡管前方的挑戰不容忽視，眼下重組白蛋白的突破也足夠珍貴，尤其是在美國對中國、對生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)反復加碼制裁的背景下。

       期待這場(chǎng)以技術(shù)為驅動(dòng)的重組白蛋白革命，能夠讓我們在生命急救的戰場(chǎng)上，早日擺脫進(jìn)口依賴(lài)。