2025年4月21日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）公示顯示，百奧泰生物制藥股份有限公司1類(lèi)創(chuàng )新藥注射用BAT7111獲得臨床試驗批準，適應癥為晚期實(shí)體瘤。作為全球僅有的兩款進(jìn)入臨床階段的PD-1/4-1BB雙特異性抗體藥物之一，BAT7111的獲批標志著(zhù)腫瘤免疫治療領(lǐng)域在雙靶點(diǎn)協(xié)同創(chuàng )新方面取得重要進(jìn)展，對推動(dòng)新型抗腫瘤藥物研發(fā)具有里程碑意義。
一、創(chuàng )新分子設計：基于結構生物學(xué)的精準靶點(diǎn)調控
BAT7111采用獨特的雙特異性抗體架構，由重組人源化抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體與全人源4-1BB單域抗體（納米抗體）構成。這種設計突破了傳統單克隆抗體的作用局限，實(shí)現了對腫瘤免疫逃逸機制的雙重干預。
從分子作用機制來(lái)看，PD-1作為重要的免疫檢查點(diǎn)蛋白，通過(guò)與腫瘤細胞表面的配體PD-L1結合，抑制T細胞的活化與增殖，導致腫瘤免疫逃逸。而4-1BB（CD137）屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，作為共刺激分子，其激活后可通過(guò)TRAF2/3等信號通路，促進(jìn)T細胞的增殖、存活及細胞毒性作用，同時(shí)增強樹(shù)突狀細胞的抗原呈遞功能。BAT7111通過(guò)同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1抑制信號和激活4-1BB共刺激信號，實(shí)現"解除免疫抑制"與"增強免疫應答"的協(xié)同效應。
在藥物設計層面，BAT7111的關(guān)鍵創(chuàng )新在于差異化親和力調控。研究表明，過(guò)度激活4-1BB可能引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）等嚴重不良反應。通過(guò)結構生物學(xué)指導的分子優(yōu)化，BAT7111對PD-1與4-1BB的親和力進(jìn)行精確調控，使其優(yōu)先結合腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）表面高表達的PD-1，降低系統性4-1BB激活風(fēng)險。同時(shí)，全人源4-1BB單域抗體的應用，利用其分子量?。s15kDa）、組織穿透性強、免疫原性低的特性，增強藥物在腫瘤微環(huán)境中的富集效率，進(jìn)一步提升治療窗。
二、臨床價(jià)值：破解現有免疫治療困境的新策略
當前，PD-1/PD-L1抑制劑已成為多種實(shí)體瘤的標準治療手段，但臨床應用中仍面臨顯著(zhù)挑戰：其一，原發(fā)性耐藥問(wèn)題普遍存在，約30%-50%的患者對單藥治療無(wú)響應；其二，繼發(fā)性耐藥導致疾病進(jìn)展，總體客觀(guān)緩解率（ORR）僅20%-40%。此外，長(cháng)期使用還可能引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），影響患者生存質(zhì)量。
BAT7111的雙靶點(diǎn)作用機制為解決上述問(wèn)題提供了新思路。臨床前研究顯示，在多種腫瘤小鼠模型中，PD-1/4-1BB雙特異性抗體能夠有效激活耗竭的T細胞，恢復其腫瘤殺傷功能。同時(shí)，通過(guò)選擇性激活腫瘤微環(huán)境中的4-1BB信號，可避免全身性免疫激活帶來(lái)的毒性反應。在黑色素瘤小鼠模型實(shí)驗中，該類(lèi)雙抗藥物不僅顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，還誘導了腫瘤浸潤CD8+ T細胞的增殖和記憶性T細胞的產(chǎn)生，為實(shí)現長(cháng)期抗腫瘤效應提供了理論依據。
值得注意的是，此次獲批的臨床試驗將重點(diǎn)評估BAT7111在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性。研究將采用劑量遞增與擴展設計，通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）分析，確定最佳劑量方案，并探索生物標志物指導下的精準治療策略。
三、行業(yè)格局：雙抗賽道的技術(shù)突破與競爭態(tài)勢
在全球PD-1/4-1BB雙特異性抗體研發(fā)領(lǐng)域，目前僅有兩款藥物進(jìn)入臨床階段。除百奧泰的BAT7111外，另一款為Adimab、禮來(lái)與信達生物合作開(kāi)發(fā)的IBI319，該藥物于2021年1月啟動(dòng)I期臨床試驗，但尚未公布詳細的臨床數據。此次BAT7111的獲批，標志著(zhù)百奧泰在該細分賽道取得領(lǐng)先優(yōu)勢。
從行業(yè)發(fā)展趨勢來(lái)看，雙特異性抗體已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。與單克隆抗體相比，雙抗藥物能夠通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同作用，實(shí)現更精準的免疫調控，同時(shí)降低耐藥風(fēng)險。根據GlobalData數據，全球雙特異性抗體管線(xiàn)數量已從2018年的約150條增長(cháng)至2024年的超過(guò)600條，年復合增長(cháng)率達30%。
然而，雙抗藥物的研發(fā)仍面臨諸多挑戰，包括分子結構優(yōu)化、生產(chǎn)工藝復雜性、安全性評價(jià)等。百奧泰在BAT7111的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，通過(guò)創(chuàng )新的抗體工程技術(shù)平臺，成功解決了雙抗分子的穩定性和表達效率問(wèn)題，并建立了完善的質(zhì)量控制體系。未來(lái)，隨著(zhù)更多同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)入臨床，如何通過(guò)差異化設計和臨床研究策略建立競爭優(yōu)勢，將成為企業(yè)面臨的重要課題。
結語(yǔ)：
百奧泰PD-1/4-1BB雙特異性抗體獲批臨床，不僅是中國生物醫藥創(chuàng )新能力的重要體現，更為全球腫瘤免疫治療帶來(lái)新的發(fā)展機遇。該藥物的臨床研究進(jìn)展，將為雙靶點(diǎn)免疫治療策略提供關(guān)鍵數據支持，有望推動(dòng)腫瘤治療從單一靶點(diǎn)向多靶點(diǎn)協(xié)同治療的范式轉變。后續的臨床試驗結果，值得整個(gè)醫藥行業(yè)密切關(guān)注。
主要參考文獻：
1.CDE官網(wǎng)藥品批準證明文件
2.百奧泰生物制藥股份有限公司公告
3.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64.
4.Taube JM, et al. Colocalization of PD-1 and 4-1BB on tumor-infiltrating lymphocytes in human non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(11):2754-65.
5.GlobalData. Bispecific Antibody Pipeline Analysis 2024.
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