輝瑞的跑路來(lái)得猝不及防。
日前，輝瑞宣布，每日一次的小分子GLP-1藥物Danuglipron兩項1期劑量?jì)?yōu)化研究達到了關(guān)鍵的藥代動(dòng)力學(xué)目標，并確認了可以在3期提供有競爭力的療效和耐受性的配方和劑量。
然而，這些試驗數據的公布，卻結束了Danuglipron的生命。輝瑞決定取消Danuglipron的研發(fā)，核心原因在于，有1名患者可能受到藥物誘導的肝損傷。
從結果來(lái)看，輝瑞的決定未免有些著(zhù)急。畢竟，該患者肝損傷是否由藥物導致還不得而知。而Danuglipron的1400多名參與者安全數據庫中肝酶升高的總體頻率，與已經(jīng)獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑保持一致。
不過(guò)，這似乎也情有可原。一方面，小分子GLP-1藥物的肝損傷問(wèn)題屢見(jiàn)不鮮，輝瑞已經(jīng)多次踩坑；另一方面，減肥藥競爭過(guò)于激烈，即便后續Danuglipron在有肝損傷副作用的情況下仍能上岸，護城河也未必牢固，因為隨時(shí)會(huì )有更安全的對手上岸。
也正因此，輝瑞選擇了及時(shí)止損。某種程度上來(lái)說(shuō)，并不是輝瑞膽小，這恰恰是在火熱的減肥藥浪潮中稀缺的生存哲學(xué)。
一、情有可原的輝瑞
輝瑞的選擇情有可原，一切建立在其已經(jīng)踩過(guò)的諸多坑之上。
口服GLP-1的路不好走，尤其是市場(chǎng)更為期待的小分子藥物。業(yè)內對于小分子在安全性問(wèn)題方面存在挑戰，是有一定“預期”的。作為先驅?zhuān)x瑞也最有話(huà)語(yǔ)權。
圍繞該領(lǐng)域，輝瑞在一開(kāi)始做下雙重小分子布局，分別是Lotiglipron和Danuglipron。
Lotiglipron率先失利，原因就是肝損傷。在2期臨床試驗中，入組受試者的轉氨酶（肝功能受損）升高的測量結果，因此輝瑞放棄Lotiglipron，轉而押注Danuglipron。
只是Danuglipron，也不盡如人意。
2023年末，輝瑞公布Danuglipron治療肥胖2b期臨床的最新數據。雖然該試驗確實(shí)達到了體重有統計學(xué)意義變化的主要終點(diǎn)，但不良事件發(fā)生率很高。
具體來(lái)看，高達73%的患者出現惡心，47%的患者出現嘔吐，還有25%的患者出現腹瀉。相比于安慰劑，治療組停止治療的比例超過(guò)50%，嚴重限制了Danuglipron的臨床潛力。
不得已，輝瑞表示，每天兩次的Danuglipron “不會(huì )進(jìn)入3期研究”，該藥物的未來(lái)開(kāi)發(fā)現在將集中在每日一次的形式上。而上文提及的最新研究，也就是這次事件的后續。
從Lotiglipron到Danuglipron每天兩次的探索，都遇到了安全性問(wèn)題，也不得不讓輝瑞對每天一次的Danuglipron開(kāi)發(fā)更謹慎，尤其是在競爭格局變幻莫測的當下。
二、中等選手的尷尬
輝瑞的謹慎，與當下的市場(chǎng)形成了鮮明對比。從周制劑到月制劑，如今的口服GLP-1又被搶 瘋了。
2024年12月底，默沙東的一筆引進(jìn)，讓市場(chǎng)詫異不已。
當日，默沙東宣布，引進(jìn)翰森制藥的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HS-10535，需要支付1.12億美元的首付款，以及最高19億美元的里程碑款。
考慮到HS-10535還是一個(gè)臨床前分子，又是處于極為內卷的GLP-1賽道，這讓市場(chǎng)不禁感嘆Amzing。
而在今年1月9日，海外一家biotech公司Verdiva Bio宣布成立，并完成4.11億美元A輪融資。Verdiva Bio的核心管線(xiàn)之一，是來(lái)自先為達生物的每周口服一次GLP-1受體激動(dòng)劑。
從大藥企，到海外“獵手”的出擊，無(wú)不反應了口服GLP-1的熱鬧；而從誠益生物到翰森制藥，再到先為達，不知不覺(jué)間，國產(chǎn)口服GLP-1成了海外藥企角逐的新戰場(chǎng)。
在這個(gè)異常激烈的戰場(chǎng)中，藥企也自然需要更加謹慎，一旦高不成低不就，則只會(huì )陷入兩難的處境。
典型如海外明星藥企Viking。在口服GLP-1的研發(fā)競賽中，走在前列，其GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑VK2735，開(kāi)發(fā)了口服和皮下制劑。今年3月份，Viking宣布用于口服的II期VENTURE試驗，已經(jīng)結束了280人的入組，試驗為期13周，可能會(huì )在今年下半年讀出數據。與此同時(shí)，Viking還將于二季度開(kāi)始皮下制劑的III期測試。
鑒于領(lǐng)先的身位，Viking受到資本市場(chǎng)追逐，并且在與輝瑞的并購緋聞中，市值一度超過(guò)80億美金。
然后，輝瑞遲遲沒(méi)有做出并購的決定，這也使得Viking“進(jìn)退兩難”。日前，Viking加強了VK2735的制造戰略，與CDMO公司CordenPharma簽署了一項協(xié)議，每年生產(chǎn)“數公噸”兩種配方的VK2735。
在市場(chǎng)看來(lái)，Viking可能要走上自主商業(yè)化的道路，但市場(chǎng)對此并不感冒。從去年10月份至今，其股價(jià)已經(jīng)持續6個(gè)月下跌，從最高的81美元一度跌破20美元。
原因不難理解，雖然進(jìn)度領(lǐng)先，但VK2735核心競爭力并不絕 對。在禮來(lái)、諾和諾德已經(jīng)卡住絕 對身位的情況下，市場(chǎng)并不認為Viking能夠脫穎而出。更何況，減肥藥的新機制藥物也在加速迭代，層出不窮。
Viking的遭遇，也就是中等選手的尷尬，一旦數據難以稱(chēng)得上驚艷，貿然投入只會(huì )陷入兩難的地步。
Viking因為進(jìn)度優(yōu)勢，已經(jīng)屬于極其幸運的存在，而現在的入局者挑戰會(huì )進(jìn)一步加大?；蛟S，這也是輝瑞對于每天一次的Danuglipron更謹慎的原因。
三、未來(lái)贏(yíng)家屬于誰(shuí)？
戲劇性的是，在輝瑞決定放棄Danuglipron之后，Viking股價(jià)飆升。市場(chǎng)認為，輝瑞遭遇打擊之后，可能會(huì )繼續收購減肥藥資產(chǎn)，屬于Viking們的機會(huì )來(lái)了。
確實(shí)如此。輝瑞并沒(méi)有徹底放棄減肥藥資產(chǎn)，目前其布局的管線(xiàn)中，一種口服小分子GIPR拮抗劑，處于2期開(kāi)發(fā)階段。輝瑞首席科學(xué)官Chris Boshoff博士在2月份的財報電話(huà)會(huì )議上表示，該分子可能成為與Danuglipron固定劑量組合的一部分。
而此次停止開(kāi)發(fā)Danuglipron，也使得GIPR-GLP-1聯(lián)合療法的前景暫時(shí)消失了。這也意味著(zhù)，輝瑞需要繼續布局GLP-1資產(chǎn)，才能完成此前的戰略設想。畢竟，減肥藥的機會(huì )肉眼可見(jiàn)，而依從性更高的產(chǎn)品則被視為通往未來(lái)的門(mén)票。
目前主流的GLP-1藥物仍是注射為主，例如，度拉魯肽和司美格魯肽都是每周注射一次的長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，相比每日注射的藥物，它們的患者的依從性相對更高。
即使如此，仍然不夠。在一項真實(shí)世界研究中，度拉魯肽的依從性為58.1%，而每周注射一次的司美格魯肽的依從性為40.3%。度拉魯肽的持久性為142天，而司美格魯肽為121.4天。
這也意味著(zhù)，對于注射這種方式，仍有部分患者難以接受。在這個(gè)邏輯下，依從性更高的口服GLP-1顯然會(huì )是更好的選擇。
在廣闊的市場(chǎng)需求與清晰的邏輯指引下，入局的冒險者必然會(huì )繼續增加。只是，如何在殘酷的世界生存，或許也要多思考一分，正如輝瑞一樣。
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