導讀

       2025年4月，中國藥監局藥品審評中心（CDE）公示了5款肺癌新藥擬納入突破性治療品種的名單——鞍石生物的EGFR-TKI、康方生物的“雙抗聯(lián)合”、翰森制藥的B7-H3ADC、三生制藥的VEGF/PD-1雙抗……這些藥物覆蓋了非小細胞肺癌（NSCLC）的耐藥、免疫治療失敗、腦轉移等臨床痛點(diǎn)。

       鞍石生物PLB1004：EGFR耐藥患者的“腦轉移克星”

       在肺癌治療領(lǐng)域，表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者在接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后，耐藥和腦轉移問(wèn)題一直是臨床治療的難點(diǎn)。鞍石生物的PLB1004為這類(lèi)患者帶來(lái)了新的希望，尤其是在解決EGFR耐藥和肺癌腦轉移方面展現出獨特的優(yōu)勢。

       59.4%ORR背后的“雙靶點(diǎn)圍剿”策略

       PLB1004是一種新型小分子酪氨酸激酶不可逆抑制劑（EGFR-TKI），具有高選擇性，能夠特異性地抑制EGFR信號通路，阻斷腫瘤細胞的增殖、生長(cháng)和轉移。它不僅對EGFR20號外顯子插入突變、HER220號外顯子插入突變、EGFR敏感突變、EGFR耐藥突變和EGFR罕見(jiàn)突變均有效，還對間質(zhì)-上皮轉化因子（MET）擴增和/或過(guò)表達有抑制作用，采用了“雙靶點(diǎn)圍剿”策略。

       在2024年世界肺癌大會(huì )（WCLC）上公布的一項1/2期臨床研究結果令人矚目。該研究評估了PLB1004+c-MET抑制劑vebreltinib，在EGFR突變陽(yáng)性、MET擴增或過(guò)表達的EGFR-TKI后NSCLC患者中的療效和安全性。研究結果顯示，在所有vebreltinib和PLB1004劑量水平的測試中都發(fā)生了客觀(guān)緩解，在19/32（59.4%）可評估反應的患者中觀(guān)察到部分緩解（PR），四個(gè)劑量組可評價(jià)療效的患者中，分別有7/12（58.3%）、6/13（46.2%）、2/3（66.7%）、4/4（100%）達到PR。這一數據表明，PLB1004聯(lián)合vebreltinib在MET擴增或過(guò)表達的EGFRmNSCLC患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。

       上述1/2期臨床研究中，入組患者里36.4%的患者發(fā)生腦轉移，而在腦轉移患者中，PLB1004聯(lián)合vebreltinib治療的客觀(guān)緩解率（ORR）達到了75.0%(9/12)。這一結果充分展示了PLB1004在治療肺癌腦轉移患者方面的顯著(zhù)效果，為那些面臨腦轉移困境的患者提供了有效的治療選擇，有望破解肺癌腦轉移的治療困局。

       康方生物“雙抗+抗血管”組合：免疫耐藥后如何絕地反擊？

       免疫治療為非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來(lái)了新的希望，但免疫耐藥問(wèn)題也逐漸凸顯，成為制約治療效果的瓶頸?？捣缴锏摹半p抗+抗血管”組合，即AK104聯(lián)合AK109，為免疫耐藥后的NSCLC患者提供了一種全新的治療思路。那么，這一組合如何在肺癌治療中發(fā)揮作用，能否成為免疫耐藥患者的“救命稻草”？

       AK104+AK109：PD-1/CTLA-4與VEGFR-2的協(xié)同效應

       AK104是一款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，它能夠同時(shí)阻斷PD-1和CTLA-4這兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)，激活T細胞的免疫活性，增強機體對腫瘤細胞的免疫攻擊能力。CTLA-4主要在T細胞活化的早期階段發(fā)揮作用，通過(guò)阻斷CTLA-4，可以促進(jìn)T細胞的增殖和活化；而PD-1則在T細胞活化的效應階段起作用，阻斷PD-1可以防止T細胞的耗竭，維持T細胞的抗腫瘤活性。AK104將這兩個(gè)靶點(diǎn)的作用整合在一起，實(shí)現了對免疫反應的雙重激活。

       AK109是一款全人源VEGFR-2（抗血 管 內 皮 生 長(cháng) 因 子受體-2）單克隆抗體。VEGFR-2是血 管 內 皮 生 長(cháng) 因 子（VEGF）的主要受體，VEGF與VEGFR-2結合后，會(huì )激活一系列信號通路，促進(jìn)腫瘤血管的生成。AK109通過(guò)特異性地結合VEGFR-2，阻斷VEGF與VEGFR-2的相互作用，從而抑制腫瘤血管的生成，切斷腫瘤的營(yíng)養供應，抑制腫瘤的生長(cháng)和轉移。

       當AK104與AK109聯(lián)合使用時(shí)，兩者產(chǎn)生了顯著(zhù)的協(xié)同效應。一方面，AK109抑制腫瘤血管生成，使腫瘤組織的血管結構正?；?，改善腫瘤微環(huán)境，增加免疫細胞向腫瘤組織的浸潤；另一方面，AK104激活T細胞的免疫活性，增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。這種協(xié)同作用不僅可以克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥，還能夠提高腫瘤對免疫治療的敏感性，為免疫耐藥后的NSCLC患者帶來(lái)更好的治療效果。

       胃癌戰場(chǎng)經(jīng)驗能否復制到肺癌？

       康方生物在胃癌治療領(lǐng)域已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗，AK104聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期胃或胃食管結合部腺癌的III期關(guān)鍵性注冊性臨床研究已經(jīng)完成患者入組，并且取得了不錯的療效。那么，這些在胃癌戰場(chǎng)積累的經(jīng)驗，能否成功復制到肺癌治療中呢？

       從作用機制上看，肺癌和胃癌雖然是不同的癌種，但腫瘤的生長(cháng)、轉移以及對免疫治療的反應存在一些共性。AK104和AK109的聯(lián)合作用機制，理論上在肺癌治療中同樣適用。通過(guò)抑制腫瘤血管生成和激活免疫細胞，有望對肺癌細胞產(chǎn)生有效的抑制和殺傷作用。

       在臨床實(shí)踐中，肺癌和胃癌的疾病特點(diǎn)、患者群體等方面存在差異。肺癌的病理類(lèi)型更為復雜，包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等，不同病理類(lèi)型對治療的反應可能不同；而且肺癌患者的基因突變情況也更為多樣，這可能會(huì )影響免疫治療的療效。因此，在將胃癌治療經(jīng)驗應用到肺癌時(shí)，需要充分考慮這些差異，進(jìn)行針對性的研究和探索。目前，康方生物也正在積極開(kāi)展AK104聯(lián)合AK109治療肺癌的臨床試驗，隨著(zhù)研究的深入和數據的積累，有望為肺癌治療提供更多的參考和依據，實(shí)現胃癌治療經(jīng)驗在肺癌領(lǐng)域的成功轉化。

       翰森制藥HS-20093：ADC“內卷”下的B7-H3新靶點(diǎn)突圍

       在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域，競爭日益激烈，眾多藥企紛紛布局熱門(mén)靶點(diǎn)，力求在這個(gè)充滿(mǎn)潛力的市場(chǎng)中占據一席之地。在這樣的“內卷”背景下，翰森制藥的HS-20093另辟蹊徑，選擇B7-H3作為靶點(diǎn)，展現出獨特的創(chuàng )新性和研發(fā)眼光。

       GSK重金押注：B7-H3為何成ADC下一站風(fēng)口？

       B7-H3，又名CD276，是B7家族重要的免疫檢查點(diǎn)分子。它在免疫調節中發(fā)揮著(zhù)復雜的作用，既可以作為共刺激分子，促進(jìn)CD4+和CD8+T細胞的增殖，刺激干擾素γ（IFN-γ）的生成；又可以作為共抑制分子，抑制T細胞的功能，有利于腫瘤細胞的免疫逃逸。這種雙重作用機制使得B7-H3在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和免疫逃逸過(guò)程中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。

       B7-H3在腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞中選擇性表達，與腫瘤細胞增殖、轉移和治療耐藥性有關(guān)，在腫瘤病情進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用。它在正常組織中表達水平極低，而在多種惡性腫瘤，如前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌和卵巢癌等中卻異常高表達。這種在正常組織和腫瘤組織之間巨大的表達水平差異，使得藥物靶向B7-H3能夠實(shí)現對腫瘤細胞的特異性殺傷，而對健康細胞的傷害較小，因此成為了癌癥治療的理想靶點(diǎn)。

       從作用機制上看，B7-H3靶向藥物具有獨特的優(yōu)勢。以HS-20093為例，它是一種B7-H3靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由全人源抗B7-H3單抗與拓撲異構酶抑制劑(TOPOi)有效載荷共價(jià)連接而成。單抗部分可以特異性地結合腫瘤細胞表面的B7-H3蛋白，將藥物精準地遞送至腫瘤細胞；而拓撲異構酶抑制劑則可以發(fā)揮細胞毒性作用，直接殺傷癌細胞。這種“雙管齊下”的策略不僅能夠阻斷腫瘤免疫逃逸，還能對癌細胞進(jìn)行直接打擊，實(shí)現了對腫瘤細胞的精準治療。此外，B7-H3靶向藥物還能繞過(guò)現有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥機制，為那些對傳統免疫治療耐藥的患者提供了新的治療選擇。正是由于B7-H3靶點(diǎn)的這些特點(diǎn)和優(yōu)勢，吸引了眾多藥企的關(guān)注和投入，成為了ADC藥物研發(fā)的下一站風(fēng)口，翰森制藥與葛蘭素史克（GSK）訂立獨家許可協(xié)議，授予后者全球獨占許可（不含大中華區），以開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化該產(chǎn)品，也體現了行業(yè)對B7-H3靶點(diǎn)和HS-20093這款產(chǎn)品的高度認可。

       小細胞肺癌III期臨床：ADC能否突破化療天花板？

       小細胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度高、進(jìn)展迅速、預后較差的肺癌亞型，約占肺癌病例的10%-15%。傳統的小細胞肺癌治療主要依賴(lài)化療，以鉑類(lèi)藥物聯(lián)合依托泊苷為一線(xiàn)標準治療方案，但化療的療效有限，患者容易出現耐藥和復發(fā)，5年生存率較低。因此，突破傳統化療的局限，尋找更有效的治療方法，成為了小細胞肺癌治療領(lǐng)域的迫切需求。

       HS-20093針對小細胞肺癌的III期臨床研究正在進(jìn)行中，為小細胞肺癌患者帶來(lái)了新的希望。在之前的臨床研究中，HS-20093已經(jīng)展現出了令人鼓舞的療效。在一項多中心、開(kāi)放標簽的I期A(yíng)RTEMIS-001臨床試驗中，入組的廣泛期小細胞肺癌患者均接受過(guò)含鉑類(lèi)藥物的標準治療。研究結果顯示，在接受8.0mg/kg或10.0mg/kg劑量HS-20093治療的患者中，疾病控制率（DCR）分別達到了80.6%和95.5%，客觀(guān)緩解率（ORR）分別為61.3%和50.0%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）分別為6.4個(gè)月和8.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為5.9個(gè)月和7.3個(gè)月，中位總生存期（OS）在8.0mg/kg劑量組為9.8個(gè)月，10.0mg/kg劑量組尚未達到。在既往接受過(guò)免疫治療（IO）聯(lián)合含鉑治療但未接受過(guò)拓撲異構酶I抑制劑（TOPO1i）治療的患者中，8.0mg/kg和10.0mg/kg劑量組的ORR分別高達75.0%和66.7%。這些數據表明，HS-20093在小細胞肺癌治療中具有顯著(zhù)的抗腫瘤活性，有可能突破傳統化療的天花板，為小細胞肺癌患者提供更有效的治療選擇。

       安全性方面，HS-20093的安全性特征與既往報告一致，常見(jiàn)的≥3級治療相關(guān)不良事件包括中性粒細胞計數減少、白細胞計數減少、淋巴細胞計數減少、血小板計數減少和貧血等，這些不良反應在臨床上是可控的，不會(huì )影響患者的治療依從性和生活質(zhì)量。隨著(zhù)III期臨床研究的深入開(kāi)展，相信HS-20093將為小細胞肺癌的治療帶來(lái)更多的驚喜和突破，有望改寫(xiě)小細胞肺癌的治療格局，為患者帶來(lái)更長(cháng)的生存期和更好的生活質(zhì)量。

       三生制藥SSGJ-707：雙抗“降維打擊”單藥療法

       在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療領(lǐng)域，傳統單藥療法在應對腫瘤的復雜性和異質(zhì)性時(shí)往往面臨諸多挑戰。三生制藥的SSGJ-707作為一款雙特異性抗體，憑借其獨特的作用機制和出色的臨床數據，展現出了相較于單藥療法的顯著(zhù)優(yōu)勢。

       VEGF/PD-1雙抗：抗血管生成+免疫激活的雙重機制

       SSGJ-707是一款能夠同時(shí)靶向VEGF（血 管 內 皮 生 長(cháng) 因 子）和PD-1（程序性死亡受體1）的雙特異性抗體，這種獨特的設計使其具備了抗血管生成和免疫激活的雙重作用機制。

       從抗血管生成的角度來(lái)看，VEGF在腫瘤血管生成過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用。腫瘤細胞分泌的VEGF與血管內皮細胞表面的VEGF受體結合，激活一系列信號通路，促進(jìn)血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，從而為腫瘤的生長(cháng)和轉移提供充足的營(yíng)養和氧氣供應。SSGJ-707通過(guò)特異性地結合VEGF，阻斷其與受體的相互作用，有效抑制腫瘤血管的生成，使腫瘤組織得不到足夠的養分供應，從而限制腫瘤的生長(cháng)和擴散。

       在免疫激活方面，腫瘤細胞常常利用PD-1/PD-L1信號通路來(lái)逃避免疫系統的監視和攻擊。腫瘤細胞表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合后，會(huì )抑制T細胞的活性，使其無(wú)法有效地識別和殺傷腫瘤細胞。SSGJ-707能夠阻斷PD-1與PD-L1的結合，解除腫瘤對T細胞的抑制作用，重新激活T細胞的免疫活性，使其能夠對腫瘤細胞發(fā)起攻擊。此外，SSGJ-707還可能通過(guò)調節腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞浸潤和功能，進(jìn)一步增強機體的抗腫瘤免疫反應。通過(guò)這兩種機制的協(xié)同作用，SSGJ-707實(shí)現了對腫瘤生長(cháng)和轉移的“雙重打擊”，相較于單一靶點(diǎn)的藥物，具有更強的抗腫瘤活性。

       70.8%ORR、100%DCR：一線(xiàn)治療數據碾壓K藥？

       三生制藥在2025年JPM大會(huì )上披露的2期臨床階段性分析數據顯示，SSGJ-707在一線(xiàn)治療PD-L1表達陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者中表現出色，展現出了優(yōu)異的客觀(guān)緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

       研究結果顯示，SSGJ-707的ORR達到了70.8%，這意味著(zhù)在接受治療的患者中，超過(guò)七成的患者腫瘤出現了明顯的縮??；DCR更是高達100%，表明所有入組患者的腫瘤都得到了有效的控制，沒(méi)有出現疾病進(jìn)展。這樣的數據與目前臨床上常用的PD-1抑制劑K藥（帕博利珠單抗）相比，具有顯著(zhù)的優(yōu)勢。

       以K藥單藥一線(xiàn)治療PD-L1高表達（TPS≥50%）的NSCLC患者為例，其ORR一般在40%-50%左右。SSGJ-707的ORR達到70.8%，幾乎是K藥的1.5倍左右，這充分顯示了SSGJ-707在提高患者緩解率方面的巨大潛力。在DCR上，K藥單藥治療雖然也能取得較好的效果，但很難達到100%的疾病控制率。SSGJ-707實(shí)現了100%的DCR，這表明它在穩定病情、延緩疾病進(jìn)展方面具有獨特的優(yōu)勢，能夠為患者帶來(lái)更長(cháng)的無(wú)進(jìn)展生存期和更好的生活質(zhì)量。這些數據表明，SSGJ-707在一線(xiàn)治療NSCLC中展現出了強大的抗腫瘤活性，有可能改變現有的治療格局，為患者提供更有效的治療選擇。當然，要確定SSGJ-707是否能真正“碾壓”K藥，還需要更多大規模、多中心的臨床試驗數據來(lái)進(jìn)一步驗證，但目前的結果無(wú)疑給NSCLC的治療帶來(lái)了新的曙光。

       參考來(lái)源：各公司官網(wǎng)