丁二酸復瑞替尼膠囊（SAF-189s）是復星醫藥研發(fā)的新一代高效、具有中樞神經(jīng)系統（CNS）滲透性的ALK/ROS1抑制劑，于2025年3月6日獲得中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）的上市申請受理。
圖源：CDE官網(wǎng)
丁二酸復瑞替尼膠囊是一種小分子化學(xué)藥物，靶向ALK（間變性淋巴瘤激酶）和ROS1（ROS原癌基因1）兩個(gè)重要的腫瘤驅動(dòng)基因，復瑞替尼通過(guò)抑制ALK和ROS1激酶的活性，阻斷腫瘤細胞的增殖和生長(cháng)信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；復瑞替尼具有顯著(zhù)的血腦屏障透過(guò)能力，能夠有效抑制中樞神經(jīng)系統（CNS）的腫瘤進(jìn)展，這一特性使其在治療腦轉移患者時(shí)具有顯著(zhù)優(yōu)勢，尤其是在A(yíng)LK陽(yáng)性NSCLC患者中，腦轉移的發(fā)生率較高，傳統藥物往往難以有效控制。
一、需求驅動(dòng)下的復瑞替尼前期探索
丁二酸復瑞替尼膠囊的研發(fā)背景源于對非小細胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域未滿(mǎn)足臨床需求的深刻洞察。NSCLC是肺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占所有肺癌病例的80%-85%，其中約5.6%的患者存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變；ALK基因重排是非小細胞肺癌的重要治療靶點(diǎn)之一，其融合蛋白在腫瘤細胞的增殖和轉移中起關(guān)鍵作用。近年來(lái)，ALK抑制劑已成為治療ALK陽(yáng)性NSCLC的重要手段，但現有藥物在耐藥性和中樞神經(jīng)系統（CNS）滲透性方面仍存在不足；許多患者在治療過(guò)程中會(huì )出現耐藥，導致疾病進(jìn)展，尤其是腦轉移的發(fā)生率較高，這使得開(kāi)發(fā)新一代ALK抑制劑成為當前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。在此背景下，復星醫藥與控股子公司重慶復創(chuàng )醫藥研究有限公司（復創(chuàng )醫藥）共同啟動(dòng)了丁二酸復瑞替尼膠囊的研發(fā)項目。
丁二酸復瑞替尼膠囊的研發(fā)始于臨床前研究階段。研究人員通過(guò)大量的合成與篩選工作，成功合成了具有高效ALK/ROS1抑制活性的小分子化合物SAF-189s。臨床前研究顯示，該化合物不僅具有強大的體外抗腫瘤活性，還在裸鼠移植瘤模型中展現出良好的體內抗腫瘤效果，還具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性，這些結果為其后續的臨床試驗奠定了堅實(shí)的基礎。
2015年1月30日，重慶復創(chuàng )醫藥研究有限公司與中國科學(xué)院上海藥物研究所共同向國家食品藥品監督管理總局提交了丁二酸復瑞替尼膠囊的臨床試驗申請，并獲得受理；在審批過(guò)程中，該藥物獲得了特殊審評程序及重大專(zhuān)項優(yōu)先審評資格；同年10月29日，該藥物的臨床試驗申請正式獲批，標志著(zhù)其研發(fā)進(jìn)入臨床試驗階段。
二、臨床試驗的亮眼表現
在臨床試驗階段，丁二酸復瑞替尼膠囊的研發(fā)穩步推進(jìn)。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗在中國境內多家研究中心進(jìn)行，并在2022年ASCO大會(huì )上，丁二酸復瑞替尼膠囊的1/2期試驗結果公布，I 期試驗里，未接受過(guò) ALK 抑制劑治療和接受過(guò)預處理的兩類(lèi)患者 DCR 均為 100%；II 期試驗中，未接受過(guò)治療患者 ORR 為 92.3%、DCR 為 98.1%，接受過(guò)克唑替尼治療患者 ORR 為 65.4%、DCR 為 88.5% 。
基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的積極結果，復星醫藥啟動(dòng)了丁二酸復瑞替尼膠囊的Ⅲ期臨床試驗。試驗評估了藥物患者中的療效和安全性，為上市申請提供臨床數據支持。2024年世界肺癌大會(huì )（WCLC）期間，公布了丁二酸復瑞替尼膠囊的Ⅲ期REMARK研究中期結果，針對未經(jīng)治療的ALK陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌患者，復瑞替尼組（160mg每日一次）與克唑替尼組（250mg每日兩次）相比，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著(zhù)延長(cháng)，中位PFS未達到（對照組13.93個(gè)月），風(fēng)險比（HR）為0.23。對于基線(xiàn)腦轉移患者，復瑞替尼的顱內客觀(guān)緩解率（ORR）達100%，顯著(zhù)高于對照組的50%，且中樞神經(jīng)系統進(jìn)展風(fēng)險降低96%（HR 0.04）?？傮wORR為92.8%，較對照組提升12%（P=0.0035）。安全性方面，3/4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為37.7%，低于對照組的55.6%，未報告致死性事件或間質(zhì)性肺病。
總結
經(jīng)過(guò)多年的努力，丁二酸復瑞替尼膠囊的研發(fā)取得了重要進(jìn)展。2025年3月6日，新藥丁二酸復瑞替尼膠囊的上市申請獲得受理，標志著(zhù)該藥物距離上市又邁出了重要一步。
丁二酸復瑞替尼膠囊也展現出廣闊的應用前景，盡管全球已有克唑替尼、阿來(lái)替尼等ALK抑制劑上市，但現有療法仍面臨一些挑戰，例如ALK陽(yáng)性NSCLC患者會(huì )出現腦轉移，而傳統藥物因血腦屏障穿透力不足導致顱內病灶控制率偏低以及安全性問(wèn)題等；但復瑞替尼的臨床數據則展現出破局之勢，為患者提供了全新解決方案。
參考資料：
[1]Yang J J, Zhou J, Cheng Y, et al. SAF-189s in advanced, ALK-positive, non–small cell lung cancer: Results from a first-in-human phase 1/2, multicenter study[J]. 2022.
[2]Xiong A, Yang N, Dong X, et al. OA09. 03 Randomized, Open-Label, Phase III Study of SAF-189s Versus Crizotinib in First-Line ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S27-S28.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
