4月9日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示信息顯示，美國生物技術(shù)公司Arcus Biosciences提交的1類(lèi)新藥casdatifan片的臨床試驗申請（IND）正式獲得受理，為這款在研的HIF-2α抑制劑首次進(jìn)入中國臨床開(kāi)發(fā)階段，為國內晚期腎細胞癌（RCC）患者帶來(lái)新的治療希望。結合Arcus公司近期公布的臨床數據，casdatifan展現出的高疾病控制率和安全性?xún)?yōu)勢，不僅可能重塑晚期腎癌的治療格局，也進(jìn)一步推動(dòng)了中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)與國際研發(fā)的接軌。
圖源：CDE官網(wǎng)
缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）是細胞應對低氧環(huán)境的核心調控因子，其異常激活與多種實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，VHL基因突變導致HIF-2α蛋白持續積累，進(jìn)而驅動(dòng)血管生成、腫瘤增殖和免疫逃逸；因此，靶向HIF-2α被視為治療腎癌的關(guān)鍵策略之一。目前全球范圍內已上市的HIF-2α抑制劑僅有默沙東的Belzutifan，其于2021年獲FDA批準用于VHL綜合征相關(guān)腎癌，但針對晚期RCC的適應癥仍在探索中。這一領(lǐng)域存在顯著(zhù)的臨床需求缺口，尤其是對單藥或聯(lián)合治療耐受性更優(yōu)、療效更持久的藥物需求迫切。
Casdatifan作為第二代HIF-2α抑制劑，其分子結構經(jīng)過(guò)優(yōu)化，旨在提高對HIF-2α的特異性結合能力，減少脫靶效應。臨床前研究顯示，casdatifan在抑制HIF-2α二聚化及下游基因（如VEGF、EPO等）表達方面較現有藥物更具效力。Arcus公司采用差異化開(kāi)發(fā)策略，重點(diǎn)關(guān)注藥物在晚期RCC中的單藥及與PD-1抑制劑的聯(lián)用潛力，這與其管線(xiàn)中已布局的zimberelimab（抗PD-1單抗）形成協(xié)同效應。
Arcus公司于2024年第一季度公布的ARC-20臨床1/1b期試驗最新數據，為casdatifan的潛力提供了有力佐證。該研究納入的晚期RCC患者群體覆蓋了既往接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成治療的多線(xiàn)治療失敗者，具有較高的臨床代表性。數據顯示，在每日一次口服的3個(gè)劑量組（50mg、100mg、150mg）中，casdatifan的疾病控制率（DCR）分別達到81%、86%和85%，且部分患者出現腫瘤縮?。ㄎ磁毒唧w客觀(guān)緩解率）。這一結果顯著(zhù)優(yōu)于Belzutifan在類(lèi)似患者群體中報告的約70%的DCR，提示casdatifan可能具備更廣泛的適用人群和更深的抗腫瘤活性。
在安全性方面，HIF-2α抑制劑的主要毒性源于其對紅細胞生成素（EPO）的抑制，可能導致貧血。然而，ARC-20試驗中僅報告了低級別（1-2級）貧血事件，發(fā)生率不足20%，且未出現因貧血導致的治療中斷。相比之下，Belzutifan的3級及以上貧血發(fā)生率為7%-10%，需通過(guò)劑量調整或輸血管理。casdatifan的耐受性?xún)?yōu)勢可能與其更精準的靶點(diǎn)結合特性相關(guān)，這也為其后續與免疫治療的聯(lián)合使用奠定了基礎。
此次casdatifan在華IND獲批受理，反映了跨國藥企對中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)的重視。中國每年新增腎癌病例約7.5萬(wàn)例，其中約30%在確診時(shí)已處于晚期，且一線(xiàn)治療后的耐藥問(wèn)題突出；盡管PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物已成為標準療法，但二線(xiàn)及后線(xiàn)治療選擇有限，臨床亟需新型靶向藥物。若casdatifan能在中國復現其全球臨床試驗的療效數據，有望快速填補這一空白。
加之中國藥監部門(mén)近年來(lái)對創(chuàng )新藥的審評審批持續提速。2023年CDE發(fā)布的《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導原則》明確支持基于單臂試驗數據加速批準突破性療法，這為casdatifan后續若在關(guān)鍵試驗中取得陽(yáng)性結果提供了政策利好。
從競爭格局看，國內已有正大天晴、恒瑞醫藥等企業(yè)布局HIF-2α抑制劑，但均處于早期臨床階段。Casdatifan憑借先發(fā)優(yōu)勢和強勁數據，或能在中國市場(chǎng)建立競爭壁壘。不過(guò)，跨國藥企在華開(kāi)發(fā)也面臨本土化挑戰，包括與國內PI（主要研究者）的合作深度、患者入組速度、以及醫保談判壓力等。Arcus公司可能需要通過(guò)授權合作（如與本土企業(yè)共同開(kāi)發(fā)）來(lái)優(yōu)化資源配置。
盡管casdatifan當前數據亮眼，其真正價(jià)值仍需更大規模臨床試驗驗證。ARC-20試驗樣本量較?。s120例），且隨訪(fǎng)時(shí)間較短，長(cháng)期生存獲益（如中位無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期）尚未明確。HIF-2α抑制劑的療效可能受腫瘤異質(zhì)性影響，如何通過(guò)生物標志物篩選最佳獲益人群是未來(lái)研究重點(diǎn)。Arcus公司計劃啟動(dòng)的II期試驗將納入PD-L1表達、基因突變譜等分層因素，這一設計有望提升臨床開(kāi)發(fā)效率。
另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是聯(lián)合治療方案的探索。臨床前研究表明，HIF-2α抑制劑可通過(guò)調節腫瘤微環(huán)境增強PD-1抑制劑的療效。Arcus公司已啟動(dòng)casdatifan聯(lián)合zimberelimab的Ib期研究，初步數據顯示聯(lián)合組的DCR提升至90%以上，且未出現疊加毒性。這種"內部聯(lián)用"策略不僅提高療效，也強化了公司管線(xiàn)產(chǎn)品的協(xié)同價(jià)值。但該組合需面對默沙東"Belzutifan+Keytruda"、百濟神州"sitravatinib+替雷利珠單抗"等競爭方案的直接挑戰。
Casdatifan的開(kāi)發(fā)歷程為全球創(chuàng )新藥研發(fā)提供了多重啟示。其一，針對成熟靶點(diǎn)的迭代優(yōu)化（如提升選擇性、改善藥代動(dòng)力學(xué)）仍能創(chuàng )造顯著(zhù)臨床價(jià)值，這不同于業(yè)界對"全新靶點(diǎn)"的過(guò)度追捧。其二，跨國藥企與中國監管機構的早期溝通（如pre-IND會(huì )議）顯著(zhù)縮短了開(kāi)發(fā)時(shí)間差，casdatifan的中美臨床申請間隔僅6個(gè)月，體現中國加入ICH后的國際接軌成效。其三，生物技術(shù)公司通過(guò)聚焦特定疾病領(lǐng)域（如Arcus專(zhuān)注腫瘤免疫治療），構建具有協(xié)同效應的產(chǎn)品矩陣，可在降低研發(fā)風(fēng)險的同時(shí)提升投資吸引力。
對于中國創(chuàng )新藥生態(tài)而言，casdatifan的引入具有雙重意義：一方面，加速了國內患者獲取全球前沿療法的進(jìn)程；另一方面，其開(kāi)發(fā)過(guò)程中產(chǎn)生的高質(zhì)量臨床數據（如中國人群特異性反應）將反哺全球研發(fā)。該項目可能帶動(dòng)國內HIF通路研究熱度，促進(jìn)相關(guān)診斷試劑、聯(lián)合治療方案等配套產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展。
參考文獻：
[1]CDE官網(wǎng)
[2]Choueiri, Toni K., et al. "Casdatifan (Cas) monotherapy in patients (pts) with previously treated clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Safety, efficacy and subgroup analysis across multiple doses from ARC-20, a phase 1 open-label study." (2025): 441-441.
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