近日，益方生物在創(chuàng )新藥研發(fā)進(jìn)程中迎來(lái)關(guān)鍵節點(diǎn)，其自主研發(fā)的格索雷塞片（安方寧）成功完成首批發(fā)貨。此藥于2024年11月5日獲NMPA 批準上市，成為益方生物自主研發(fā)且成功實(shí)現臨床轉化的第二款產(chǎn)品，標志著(zhù)該公司在腫瘤治療領(lǐng)域邁出堅實(shí)的商業(yè)化步伐。

       回顧2022年，益方生物初登科創(chuàng )板舞臺時(shí)，雖尚無(wú)產(chǎn)品問(wèn)世，卻憑借4 款極具 first-in-class 與 best-in-class 潛質(zhì)的創(chuàng )新藥管線(xiàn)，于資本市場(chǎng)成功攬獲20.8億資金，一時(shí)風(fēng)頭無(wú)兩，引得各方矚目與期待。

       然而資本市場(chǎng)波譎云詭，資本寒冬來(lái)襲，公司股價(jià)從2023年4月最高的23.21元/股跌至2024年7月最低的6.5元/股。但隨著(zhù)創(chuàng )新產(chǎn)品實(shí)現商業(yè)化，創(chuàng )新藥管線(xiàn)持續推進(jìn)，益方生物逐漸走出至暗時(shí)刻，截至12月13日，股價(jià)回升至13.48元/股，較年中低點(diǎn)飆升 107.4%，發(fā)展態(tài)勢呈現積極向好趨勢，再次引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注與期待。

益方生物股價(jià)走勢

圖片來(lái)源：百度股市通

       角逐KRAS

       本次商業(yè)化的格索雷塞是一款強效且選擇性的口服KRAS G12C抑制劑，由益方生物與正大天晴合作研發(fā)。

       KRAS是RAS基因家族常見(jiàn)的突變基因之一，負責細胞生長(cháng)、分化、增殖和生存信號通路的調控。KRAS突變后，其蛋白持續活化，異常激活下游信號通路，導致不受控制的細胞生長(cháng)和腫瘤的產(chǎn)生。

       作為人類(lèi)癌癥譜系中腫瘤發(fā)展最常見(jiàn)的驅動(dòng)因素之一，全球約有40%-50%的結直腸癌患者，30%的非小細胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽(yáng)性。

       根據弗若斯特沙利文數據，全球主要KRAS突變陽(yáng)性癌癥的發(fā)病人數從2016年的180萬(wàn)人增長(cháng)至2020年的200.9萬(wàn)人，并預計于2025年增長(cháng)至227.6萬(wàn)人。

全球主要KRAS突變陽(yáng)性癌癥的發(fā)病人數

圖片來(lái)源：弗若斯特沙利文數據

       然而，幾十年來(lái)，基于傳統的藥物開(kāi)發(fā)理論，科學(xué)家們一直在努力尋找直接靶向KRAS的分子鑰匙，但最后都以失敗告終，甚至KRAS一度被科學(xué)界視為“不可成藥”的靶點(diǎn)。

       直到2013年，加州大學(xué)舊金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上發(fā)表的一篇論文表示，KRAS G12C突變體蛋白上面存在著(zhù)一個(gè)可以與小分子藥物結合的“口袋”。G12C因此成為攻克KRAS突變的最大突破口，2021年5月28日，安進(jìn)公司的Sotorasib獲批上市，成為全球首個(gè)獲得批準的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。

       在國內，益方生物的格索雷塞是國內首個(gè)自主研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑。一項關(guān)鍵II期臨床研究結果顯示，在入組的123例KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者中，格索雷塞的客觀(guān)緩解率（ORR）高達50%（61/123，95% CI 41-59），疾病控制率（DCR）高達89%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為12.8個(gè)月。

       然而，格索雷塞并不是國內首 款獲批的KRAS G12C抑制劑，信達生物和勁方醫藥的氟澤雷塞片搶先一步，于2024年8月21日獲批上市，比格索雷塞早了兩個(gè)多月。

       除此以外，國內至少還有14款KRAS G12C抑制劑處于臨床試驗和上市申請階段，其中加科思的格來(lái)雷塞的新藥上市申請已于今年5月正式遞交，預計將在2025年上半年獲批。益方生物的格索雷塞要想在激烈的競爭中脫穎而出，必須找到強有力的幫手。

       License-out助推商業(yè)化

       對于Biotech而言，產(chǎn)品研發(fā)只是成功的第一步，后續還有商業(yè)化大考等待著(zhù)他們。

       作為專(zhuān)注于創(chuàng )新藥物研發(fā)的企業(yè)，益方生物現階段在商業(yè)化生產(chǎn)銷(xiāo)售領(lǐng)域尚處起步階段。由于過(guò)往未涉足商業(yè)化生產(chǎn)流程的運作，未構建起成熟完備的商業(yè)化生產(chǎn)體系與專(zhuān)業(yè)銷(xiāo)售團隊架構。若貿然選擇自主銷(xiāo)售路徑，勢必將面臨諸多挑戰與困境。一方面，構建商業(yè)化生產(chǎn)設施、組建銷(xiāo)售團隊以及建立市場(chǎng)推廣渠道等，均需傾注巨額資金成本，這無(wú)疑會(huì )給企業(yè)資金流帶來(lái)沉重壓力。另一方面，鑒于缺乏相關(guān)經(jīng)驗與成熟團隊，在激烈的市場(chǎng)競爭環(huán)境下，銷(xiāo)售業(yè)績(jì)的達成恐難以契合預期設定目標，進(jìn)而可能對企業(yè)整體運營(yíng)與后續發(fā)展戰略的推進(jìn)產(chǎn)生不利影響。

       因此，益方生物在商業(yè)化策略上選擇授權合作模式。該模式有利于創(chuàng )新型醫藥企業(yè)，特別是專(zhuān)注于創(chuàng )新藥研發(fā)的生物科技企業(yè)，專(zhuān)注于自身的核心研發(fā)工作，借助擁有渠道優(yōu)勢和商業(yè)化經(jīng)驗的大型藥企來(lái)實(shí)現產(chǎn)品的最大商業(yè)價(jià)值，并可在產(chǎn)品上市銷(xiāo)售前帶來(lái)一定的現金流入，是一種高效、互利、雙贏(yíng)的商業(yè)安排。

       就格索雷塞而言，2023年8月3日，益方生物以最高不超過(guò)5.5億元的首付款及里程碑款，以及后續銷(xiāo)售分層支付特許權使用費將中國大陸地區的獨家權益授權給正大天晴。

       正大天晴擁有龐大且成熟的銷(xiāo)售團隊，從學(xué)術(shù)推廣專(zhuān)員到醫藥銷(xiāo)售代表，崗位設置全面，人員數量眾多，銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )覆蓋各級醫療機構和零售終端。盡管KRAS G12C抑制劑競爭激烈，但因其市場(chǎng)規模相對較為廣闊，借助正大天晴強大的推廣銷(xiāo)售能力，未來(lái)有望成功占據一定的市場(chǎng)份額，進(jìn)而為益方生物源源不斷地帶來(lái)穩定的利潤分成。

       在格索雷塞之前，益方生物的首 款商業(yè)化產(chǎn)品貝福替尼同樣明智地采用了對外授權合作的策略，將其授權給了貝達藥業(yè)。2023年5月底獲批的貝福替尼，雖然是國內第四款第三代EGFR-TKI，但在肺癌藥物銷(xiāo)售領(lǐng)域，貝達藥業(yè)有非常豐富的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )和銷(xiāo)售經(jīng)驗，從市場(chǎng)空間和產(chǎn)品差異化角度分析，有機構預測，貝福替尼的銷(xiāo)售峰值有望達到36億元。

       然而，從當前的財報營(yíng)收狀況來(lái)看，益方生物現階段的銷(xiāo)售利潤分成還遠遠無(wú)法填補研發(fā)等各項開(kāi)支的巨大缺口。2024 年前三季度企業(yè)虧損額高達3.05億元，近五年累計虧損數額更是接近25億元。截至2024年三季報數據顯示，益方生物現金及現金等價(jià)物余額為7.4億元，相較于去年同期的20億元大幅銳減。由此可見(jiàn)，益方生物的商業(yè)化征途仍需漫長(cháng)的時(shí)間來(lái)沉淀。

       潛力管線(xiàn)的價(jià)值

       過(guò)去幾年，在資本的追逐下，Biotech們憑借手上的研發(fā)管線(xiàn)，在一級市場(chǎng)不斷獲得巨額融資。每個(gè)Biotech公司都希望先在股票市場(chǎng)公開(kāi)發(fā)行募資，再不斷有創(chuàng )新藥獲批上市，然后銷(xiāo)售高增長(cháng)帶來(lái)盈利，實(shí)現從商業(yè)化蛻變。

       但隨著(zhù)資本寒冬的到來(lái)，Biotech們陷入了融資困難、管線(xiàn)進(jìn)度放緩、MNC合作遇冷、內部資金枯竭、公司費用居高不下的死循環(huán)。要想打破僵局，唯有從“開(kāi)源”和“節流”兩方面下功夫。

       “開(kāi)源”方面，一是讓渡部分股權，換取現金入賬。此前益方生物已通過(guò)C輪、D輪股權融資，總共獲取約15億元投資，后又在科創(chuàng )板IPO上市。二是License-out讓渡部分在研產(chǎn)品權益，提前變現，如同貝福替尼和格索雷塞一樣。但無(wú)論是再融資還是對外授權產(chǎn)品管線(xiàn)，都需要有過(guò)硬的研發(fā)管線(xiàn)。

       目前，除貝福替尼（BPI-D0316）和格索雷塞（D-1553）外，益方生物還有三款臨床階段的研發(fā)管線(xiàn)，分別是D-0502、D-0120和D-2570。

益方生物研發(fā)管線(xiàn)

圖片來(lái)源：益方生物官網(wǎng)

       D-0502是一款口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），用于治療雌激素受體（ER）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌。在中國和美國同步開(kāi)展了國際多中心的Ib期臨床試驗，單藥已經(jīng)進(jìn)入注冊性III期臨床試驗。目前全球僅有一款口服SERD獲批上市（艾拉司群），另有11款口服SERD處于臨床開(kāi)發(fā)階段，其中處于III期臨床試驗階段的產(chǎn)品有5款。國內共有4款口服SERD處于III期臨床試驗階段，D-0502是進(jìn)度最快的國產(chǎn)產(chǎn)品。

       D-0120是一款URAT1抑制劑，用于治療高尿酸血癥及痛風(fēng)。目前，全球共有17款URAT1抑制劑處于獲批或臨床試驗階段，競爭激烈。D-0120目前處于中美臨床II期階段，位于國內第二梯隊。從IIa期數據看，D-0120在目標劑量下患者的血尿酸達標率 80%，降尿酸效果出色，安全性良好。

       D-2570是一款靶向TYK2的新型口服選擇性抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性疾病。2024年11月，D-2570針對銀屑病的II期臨床試驗已完成。對比包括TYK2、IL-23、IL-17靶點(diǎn)在內的多家公司銀屑病治療藥物，臨床數據顯示D-2570的有效性為同類(lèi)最佳，PASI 75/PASI 90/PASI 100/sPGA 0/1四項應答率均排名前三。相比于目前唯一上市的同類(lèi)口服TYK2抑制劑——百時(shí)美施貴寶公司的氘可來(lái)昔替尼，D-2570的四項應答率也表現出明顯的優(yōu)勢。

       總的來(lái)說(shuō)，益方生物研發(fā)管線(xiàn)雖然不算多，但每個(gè)產(chǎn)品都很有競爭力，以后不管是對外授權還是自己銷(xiāo)售，都能把創(chuàng )新價(jià)值充分體現出來(lái)。

       在“開(kāi)源”的同時(shí)，益方生物同樣注重“節流”。2024年前三季度，益方生物研發(fā)費用2.96億元，同比下降15.28%，通過(guò)優(yōu)化研發(fā)管線(xiàn)，去掉那些重復競爭、商業(yè)化前景不好的項目，把有限的研發(fā)資金集中到優(yōu)勢項目上。

       結語(yǔ)

       短期來(lái)看，國內創(chuàng )新藥的資本寒冬還將持續，Biotech公司還需放低心態(tài)，調整預期，重新定位和估值，專(zhuān)注于人才和產(chǎn)品，提升核心競爭力，才能穿越寒冬，找到突圍之路。

       參考資料

       1.益方生物年報、季報

       2.《益方生物 | 首次覆蓋：立足未滿(mǎn)足需求，專(zhuān)注高門(mén)檻靶向藥開(kāi)發(fā)》，東方醫藥，2024年08月02日