上市首年的AKT抑制劑Capivasertib（Truqap），2024年前三季度實(shí)現營(yíng)收2.7億美元，全年銷(xiāo)量有望超4億美元。
表1 阿斯利康2024年前三季度腫瘤藥物銷(xiāo)量
2023年11月，阿斯利康AKT抑制劑Capivasertib獲FDA批準上市，與Fulvestrant（氟維司群）聯(lián)合使用，用于治療激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性、伴有一種或多種生物標志物改變（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或轉移性乳腺癌成年患者。這是全球首 款乳腺癌AKT抑制劑。
AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）信號通路中主要的下游效應分子之一。目前，多款AKT抑制劑正處于臨床研發(fā)階段，橫跨乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等多個(gè)癌種，市場(chǎng)潛力非?？捎^(guān)。
一、Capivasertib的治療版圖：多種亞型乳腺癌、前列腺癌
Capivasertib聯(lián)合療法能夠顯著(zhù)降低HR+乳腺癌患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險。
Capivasertib的獲批上市是基于CAPItello-291臨床試驗數據：在總體試驗人群中，Capivasertib聯(lián)合療法可以降低HR+乳腺癌進(jìn)展或死亡風(fēng)險約40%（基于風(fēng)險比0.6）；在A(yíng)KT信號通路亞組中，Capivasertib聯(lián)合療法可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%（基于風(fēng)險比0.5，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月vs3.1個(gè)月）。
表2 CAPItello-291試驗主要結果
資料來(lái)源：阿斯利康
目前，Capivasertib正在開(kāi)展多項3期臨床試驗，以評估其與既定治療方案聯(lián)合應用在多種亞型乳腺癌和其他癌種中的治療效果。
圖1 Capivasertib相關(guān)的臨床試驗信息
資料來(lái)源：阿斯利康
Capivasertib聯(lián)合氟維司群用于一線(xiàn)治療早期復發(fā)/局部晚期內分泌耐藥（不可手術(shù)）或轉移性HR+/HER2-乳腺癌，相關(guān)數據預計將于2025年后讀出。
此前，阿斯利康還評估過(guò)Capivasertib聯(lián)合紫杉醇用于治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌，但臨床試驗未到達主要終點(diǎn)。
乳腺癌外，Capivasertib還在開(kāi)展兩項關(guān)于前列腺癌的3期臨床，分別為：
● Capivasertib聯(lián)合阿比特龍用于治療PTEN基因突變的轉移性激素敏感性前列腺癌；
● Capivasertib聯(lián)合多西他賽治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
二、研發(fā)賽道“冷清”，來(lái)凱醫藥遙遙領(lǐng)先
AKT抑制劑的研發(fā)格局并不擁擠?；谌萄芯繄蟾尜Y料顯示，目前全球僅有9款AKT抑制劑進(jìn)入臨床階段。
原因何在？
原因在于較早布局AKT抑制劑的公司和產(chǎn)品，例如，默沙東的MK-2206、禮來(lái)的LY2780301等均以失敗告終，羅氏的Ipatasertib雖在3期IPATential150研究中觀(guān)察到了中位無(wú)進(jìn)展生存期的改善，但影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期獲益一般，且未證明總生存期改善。
MNC的接連受挫，導致AKT的研發(fā)遇冷。然而，近年來(lái)，本土藥企開(kāi)始將目光投向這個(gè)橫跨多個(gè)大癌種的潛力靶點(diǎn)，多家本土藥企，包括恒瑞醫藥、正大天晴等均有布局AKT抑制劑，其中，來(lái)凱醫藥具備明顯的領(lǐng)先優(yōu)勢。
表3 AKT抑制劑在研產(chǎn)品情況
資料來(lái)源：西南證券，公司官網(wǎng)，作者整理
來(lái)凱醫藥聚焦腫瘤和代謝減重兩大領(lǐng)域，Afuresertib（LAE002）是來(lái)凱醫藥在腫瘤領(lǐng)域最重要的管線(xiàn)資產(chǎn)。目前，針對局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌的3期臨床試驗已在美國和中國同時(shí)開(kāi)展；針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌和鉑耐藥性卵巢癌也在準備開(kāi)展3期臨床試驗。來(lái)凱醫藥的Afuresertib以及阿斯利康的Capivasertib是全球僅有的兩款處于晚期臨床研發(fā)階段的針對乳腺癌以及前列腺癌的AKT抑制劑。
今年9月，來(lái)凱醫藥在ESMO會(huì )議上公布了Afuresertib聯(lián)合氟維司群用于標準治療失敗的局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌1b期研究數據：在PIK3CA/AKT1/PTEN生物標志物改變的亞組中，客觀(guān)緩解率33.3%，臨床獲益率66.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期7.3個(gè)月。
三、AKT抑制劑“追捕”PI3K抑制劑
PI3K信號通路的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此，位于該信號通路上下游的靶點(diǎn)也廣受青睞。PI3K上游鏈接受體酪氨酸激酶（包括EGFR、IGF -1、FGFR等），當PI3K被生長(cháng)因子等信號激活，可磷酸化PIP2，將其轉化為PIP3，進(jìn)而促進(jìn)丙酮酸脫氫酶激酶1和AKT的結合，從而激活AKT，AKT通過(guò)下游信號進(jìn)一步促進(jìn)蛋白合成和細胞增殖。
目前，全球僅有6款PI3K抑制劑獲批上市，其中，諾華的Alpelisib以及今年10月剛剛獲批上市的羅氏Inavolisib均用于治療乳腺癌。其余4款PI3K抑制劑均用于治療血液瘤，且其中多款藥物曾由于安全性問(wèn)題導致適應癥被撤回。
圖2 諾華Alpelisib銷(xiāo)量走勢（單位：億美元）
資料來(lái)源：諾華年報，2024年Q3業(yè)績(jì)報告
AKT靶點(diǎn)的成藥性已被驗證，未來(lái)，勢必將蠶食部分的PI3K抑制劑市場(chǎng)份額，乳腺癌或將成為第一戰場(chǎng)，是PI3K和AKT抑制劑的必爭之地。
從產(chǎn)品銷(xiāo)量情況來(lái)看，諾華的Alpelisib自2019年上市以來(lái)，銷(xiāo)量逐步攀升，上市后首年銷(xiāo)量達3.2億美元，上市至今最高年銷(xiāo)量5.1億美元，今年前三季度銷(xiāo)量增速略有放緩（同比下滑約1%）。AKT抑制劑Capivasertib上市首年銷(xiāo)售預計可達4億美元，有望超過(guò)Alpelisib的上市后表現。
腫瘤領(lǐng)域創(chuàng )新藥市場(chǎng)競爭激烈。但成藥性得到驗證、研發(fā)格局不擁擠、面向大癌種的潛力靶點(diǎn)尚屬浩瀚的藍海市場(chǎng)，目前看來(lái)，AKT絕 對是破局抗腫瘤新藥內卷的潛力靶點(diǎn)。
參考資料
1.阿斯利康官網(wǎng)（2024年Q3業(yè)績(jì)報告，WCLC/ESMO會(huì )議資料）
2.《AKT靶點(diǎn)研發(fā)概況》，西南證券，2023年
3.《全球首 款！阿斯利康Capivasertib申報上市，淺談AKT抑制劑研發(fā)進(jìn)展》，藥渡公眾號，2023年來(lái)凱醫藥官網(wǎng)
4.諾華年度報告，2024年季度業(yè)績(jì)報告
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