2019年1月，一份艱難的抉擇擺在百時(shí)美施貴寶面前。

       彼時(shí)，百時(shí)美施貴寶宣布收購新基，一場(chǎng)高達740億美元的“世紀大并購”緩緩拉開(kāi)帷幕。

       不過(guò)，帷幕剛拉到一半就被卡住了，從中作梗的是美國聯(lián)邦貿易委員會(huì )。在美國聯(lián)邦貿易委員會(huì )看來(lái)，此次并購涉及壟斷問(wèn)題：

       新基擁有一款獲批上市銀屑病口服藥Otezla，而百時(shí)美施貴寶管線(xiàn)中也有一款銀屑病口服藥——TYK2抑制劑Sotyktu。

       基于反壟斷的需求，百時(shí)美施貴寶面臨“二選一”的問(wèn)題。這是一個(gè)艱難的抉擇。Otezla是一款已經(jīng)獲批上市，且年銷(xiāo)售額超十億美元的重磅炸彈；Sotyktu雖處于臨床階段，但可能成為希望之星。

       最終，在權衡利弊之后，百時(shí)美施貴寶選擇留下Sotyktu，賣(mài)出Otezla。事后來(lái)看，百時(shí)美施貴寶賭對了，2022年9月Sotyktu獲批上市，成為唯一一款沒(méi)有黑框警告的JAK抑制劑，并成功帶火了TYK2抑制劑賽道。

       不過(guò)，百時(shí)美施貴寶可能也低估了自免賽道的殘酷。

       獲批至今，Sotyktu放量仍不及預期，同時(shí)又即將在銀屑病領(lǐng)域迎來(lái)最強對手——強生的Icotrokinra。這也意味著(zhù)，Sotyktu面臨的局面將更加復雜。

       自免市場(chǎng)，是餡餅，但也可能一招不慎，落入陷阱。

被寄予厚望的選手

       TYK2抑制劑的火爆，并不讓人感到意外。畢竟，JAK抑制劑市場(chǎng)的前景，已經(jīng)被充分證明，只是安全性問(wèn)題有待改善。

       截至目前，JAK家族一共發(fā)現了四個(gè)成員：

       JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān)；JAK2：主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關(guān)。

       JAK家族的每個(gè)成員都發(fā)揮著(zhù)多種作用，所以當JAK藥物選擇性不足，對其他JAK家族成員出現抑制的時(shí)候，會(huì )產(chǎn)生多種副作用。

       這也導致，JAK抑制劑一直不能擺脫FDA的黑框警告。而Sotyktu的出現，則打破了這一僵局。

       Sotyktu采用了差異化結構設計，其與TYK2的假激酶結構域JH2結合，使TYK2呈非活性構象。

       與JH1結構域不同，不同的JAK家族成員的JH2結構并不相同，所以在通過(guò)抑制這一結構域，能只阻斷TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干擾素的信號傳導，并不會(huì )抑制其他的JAK通路。

       這也帶來(lái)了安全性?xún)?yōu)勢。2022年9月，FDA批準Sotyktu上市，用于治療銀屑病，并未像對其他JAK藥物一樣，給其加上黑框警告。

       鑒于Sotyktu的表現，百時(shí)美施貴寶大膽預測，其銷(xiāo)售峰值將達40億美元。也正因此，Sotyktu獲批上市之后，也徹底讓TYK2抑制劑成為一個(gè)新“風(fēng)口”。

Sotyktu開(kāi)局不利

       支撐TYK2抑制劑“風(fēng)口”能否持續的關(guān)鍵，在于Sotyktu的銷(xiāo)售表現。很遺憾，目前百時(shí)美施貴寶的表現，并不能真正支撐這一點(diǎn)。

       具體來(lái)看，Sotyktu在2023年銷(xiāo)售額為1.7億美元；2024年，爬坡速度并不快，Q1、Q2、Q3銷(xiāo)售收入分別為4400萬(wàn)美元、5300萬(wàn)美元、6600萬(wàn)美元。第三季度，Sotyktu的同比增幅已經(jīng)為零。

       不管是銷(xiāo)售總額，還是爬坡周期，目前Sotyktu的表現均顯著(zhù)低于市場(chǎng)預期。畢竟，Sotyktu的首發(fā)適應癥銀屑病，是一個(gè)超級市場(chǎng)。

       銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性、系統性免疫介導疾病，在美國影響著(zhù)近750萬(wàn)人；并且，銀屑病被稱(chēng)為“不死的癌癥”，患者往往需要終身服藥，直到該藥不能控制病情。

       這兩大因素導致，銀屑病市場(chǎng)規模不小。2019年，這一市場(chǎng)規模已超200億美金，老藥王阿達木單抗的成功，便離不開(kāi)銀屑病適應癥的貢獻。

       并且，Sotyktu還具有口服優(yōu)勢。與主流藥物需要注射相比，Sotyktu是市場(chǎng)唯二口服藥物，另一款為百時(shí)美施貴寶此前出售的Otezla?？雌饋?lái)，Sotyktu實(shí)力甚至要比Otezla更強勁。

       FDA對于Sotyktu的上市批準，是基于名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期臨床結果。

       這兩項臨床試驗證明了，在1684名18歲及以上的中度至重度斑塊狀銀屑病患者中，每日服用一次的Sotyktu效果優(yōu)于安慰劑和每日服用兩次的Otezla。

       但是，在這樣的情況下，Sotyktu上市兩年多，依舊未能打開(kāi)局面。

殘酷的自免賽道

       Sotyktu的銷(xiāo)售不利，凸顯了自免市場(chǎng)的殘酷。

       在過(guò)去一年，Sotyktu的銷(xiāo)售問(wèn)題一直是分析師關(guān)心的焦點(diǎn)，百時(shí)美施貴寶也一再為放量不及預期道歉并做出解釋。

       目前來(lái)看，Sotyktu的不及預期，核心在于以下兩點(diǎn)：

       第一，銀屑病市場(chǎng)的競爭確實(shí)過(guò)于激烈，這是管理層過(guò)去可能沒(méi)有意識到的，未來(lái)需要進(jìn)一步提升執行力；

       第二，市場(chǎng)準入的難度要比想象中更大。競爭對手的壁壘，不僅是醫生的處方權，更包括渠道優(yōu)勢。

       免疫學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)品都是由大型藥品福利管理公司（PBMs）嚴格控制和管理。由于根深蒂固的合同關(guān)系，百時(shí)美施貴寶進(jìn)入優(yōu)先位置花費了很長(cháng)的時(shí)間，截至今年6月末大概達成了65%的覆蓋率。并且，付出了更高的代價(jià)，根據第三季度電話(huà)會(huì )議，百時(shí)美施貴寶表示提高了回扣比例。也就是說(shuō)，進(jìn)行了更大規模的讓利。

       正是如此，Sotyktu遲遲未能加速放量。對于百時(shí)美施貴寶來(lái)說(shuō)，在搞定現有競爭對手的同時(shí)，還要提防后來(lái)者。

       11月18日，強生的一則官宣，意味著(zhù)該領(lǐng)域進(jìn)入了新的高度。當日，強生宣布，ICONIC-LEAD臨床獲得頂線(xiàn)結果，意味著(zhù)全球第一個(gè)選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服肽Icotrokinra即將上市。

       若是Icotrokinra獲批，勢必會(huì )對Sotyktu帶來(lái)壓力。

       在療效層面，Sotyktu第16周的PASI 90比例在27-36%左右，24周的PASI 90比例也只在32%-42%之間。

       而Icotrokinra在治療第16周，相比于安慰劑組，治療組患者達到PASI 90的比例達到了49.6%，安慰劑組只有4.4%；實(shí)現IGA 0/1的比例也更高，達到64.7% ，安慰劑組8.3%。

       患者的應答率，隨著(zhù)用藥時(shí)間的增加而提高。在第24周時(shí)，Icotrokinra組分別有64.9%和74.1%的患者，達到PASI 90和IGA 0/1。

       當然，Sotyktu擁有先發(fā)優(yōu)勢，也可能利用渠道優(yōu)勢打壓Icotrokinra。但不管怎么說(shuō)，競爭難度進(jìn)一步增強，是肉眼可見(jiàn)的事實(shí)。

       可以說(shuō)，在前景廣闊的市場(chǎng)上，Sotyktu卻踢到了鋼板上。

總結

       首發(fā)適應癥“低開(kāi)”，并不意味著(zhù)Sotyktu失去看點(diǎn)，更不意味著(zhù)TYK2抑制劑會(huì )掉落風(fēng)口。畢竟，TYK2抑制劑的潛在適應癥，并不只有銀屑病。

       但不管怎么說(shuō)，Sotyktu的表現，仍給諸多參與者提了一個(gè)醒。在保持高預期的同時(shí)，也要充分做好打硬戰的準備。

       因為，自免市場(chǎng)，并不只有坦途。