禮來(lái)的管線(xiàn)布局集中，主要聚焦在代謝、神經(jīng)系統、腫瘤和自身免疫領(lǐng)域。在備受關(guān)注的代謝領(lǐng)域外，近年來(lái)，禮來(lái)在自身免疫疾病領(lǐng)域也取得了高速的發(fā)展，2019-2023年自免業(yè)務(wù)全球銷(xiāo)售額復合增速高達21%，2024年前三季度已實(shí)現營(yíng)收31億美元。本文將對禮來(lái)的自免領(lǐng)域研發(fā)管線(xiàn)及研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行梳理，洞察禮來(lái)在自免領(lǐng)域的研發(fā)策略。

表1 近五年禮來(lái)自身免疫板塊業(yè)績(jì)表現（單位：億美元）

資料來(lái)源：禮來(lái)業(yè)績(jì)報告，作者整理

       自免版圖：手握4款上市產(chǎn)品

       禮來(lái)在自免領(lǐng)域已有諸多布局。目前，禮來(lái)手握4款上市自免產(chǎn)品，分別為：IL-17依奇珠單抗，用于治療銀屑病，強直性脊柱炎等，2023年全球銷(xiāo)售額達27.6億美元；JAK1/2抑制劑巴瑞替尼，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，斑禿等，2023年全球銷(xiāo)售額達9.2億美元。

       2023年，禮來(lái)在自免領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，兩款產(chǎn)品IL-13來(lái)瑞組單抗、IL-23p19抑制劑米奇珠單抗獲批上市，分別用于治療特應性皮炎和潰瘍性結腸炎。

       值得一提的是，禮來(lái)也在探索米奇珠單抗用于治療克羅恩病，并且已取得了積極的療效數據。10月中旬，禮來(lái)公布了VIVID-1研究的3期臨床試驗數據，該研究是一項米奇珠單抗和烏司奴單抗的頭對頭試驗，結果顯示米奇珠單抗的治療效果更優(yōu)：在接受治療52周后，58.2%使用米奇珠單抗的患者獲得組織學(xué)緩解，而烏司奴單抗組該比例為48.8%；在基線(xiàn)時(shí)具有活動(dòng)性組織學(xué)疾病并且至少一次生物制品治療失敗的患者中，米奇珠單抗治療組的組織學(xué)緩解率和內鏡-組織學(xué)緩解率分別為56.5%和39.6%，烏司奴單抗治療組分別為41.3%和27.8%。

       擴展版圖：靶點(diǎn)更迭、拓展新適應癥

       除了已上市的4款藥物，禮來(lái)還有11款臨床在研的自免管線(xiàn)。

       具體來(lái)看，禮來(lái)在自免領(lǐng)域的靶點(diǎn)布局正經(jīng)歷著(zhù)明顯的代際更迭，除了JAK、白介素外，α4β7、RIPK1等新興靶點(diǎn)成為禮來(lái)主要的投資方向。在適應癥方面，在銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、強直性脊柱炎等患者基數大且有效治療藥物較少的自免疾病外，禮來(lái)進(jìn)一步拓展存量患者規模大且臨床未滿(mǎn)足需求較大的自免疾病，例如IBD（炎癥性腸?。?。

表2 禮來(lái)自身免疫在研管線(xiàn)（截至2024年10月29日）

資料來(lái)源：禮來(lái)2024年Q3報告，作者整理

       MORF-057（α4β7）：切入IBD藍海市場(chǎng)

       2024年7月，禮來(lái)以32億美元收購Morphic Therapeutic公司，獲得其核心產(chǎn)品管線(xiàn)α4β7整合素抑制劑MORF-057，用于治療潰瘍性結腸炎和克羅恩病，目前均處于臨床2期階段。

       從機制上看，整合素α4β7表達于腸道歸巢的記憶T淋巴細胞表面，通過(guò)與腸道血管內皮細胞表達的MAdCAM-1（粘膜血管地址素細胞粘附分子1）結合，從而阻止T淋巴細胞從血管中遷移至胃腸道黏膜下層，減輕腸道局部炎癥反應。

       此前，Morphic Therapeutic公布了MORF-057治療中重度潰瘍性結腸炎的2期臨床試驗EMERALD-1的相關(guān)數據：在接受治療12周后，患者的Robarts病理指數評分顯著(zhù)降低6.4分，根據組織病理學(xué)測量臨床緩解率達25.7%。

       整合素α4β7是炎癥性腸病領(lǐng)域經(jīng)過(guò)驗證的靶點(diǎn)。武田的Entyvio是一款α4β7單抗，2023年全球銷(xiāo)量達54億美元。相較于Entyvio，MORF-057作為口服小分子藥物，給藥便捷性和患者的依從性將有顯著(zhù)提高。

       根據東方證券研究報告，目前靶向整合素α4β7的在研炎癥性腸病相關(guān)藥物非常少，除MORF-057外，僅4款藥物進(jìn)入臨床研究階段，分別為安進(jìn)的Abrilumab、吉利德GS-1427、Ensho Therapeutics公司的EA1080以及Spyre Therapeutics公司的SPY001。從市場(chǎng)規模來(lái)看，當前全球約有600-800萬(wàn)炎癥性腸病患者，市場(chǎng)規模約190億美元。由此可見(jiàn)，IBD是自身免疫疾病領(lǐng)域中的藍海細分賽道。

       OCADUSERTIB：靶向RIPK1的小分子藥物

       RIPK1（受體相互作用蛋白激酶1）是TNF信號通路中的關(guān)鍵性信號蛋白，誘導炎癥信號傳導和細胞死亡，是銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和炎癥性腸病的潛在的治療新策略。

       禮來(lái)的OCADUSERTIB正在研究用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，處于2期臨床。根據公開(kāi)資料，目前全球進(jìn)入臨床研發(fā)階段且研發(fā)狀態(tài)保持活躍的在研RIPK1靶向藥物僅9款，例如，艾伯維的ABBV-668，正在2期臨床研究中被開(kāi)發(fā)用于治療潰瘍性結腸炎；賽諾菲正在開(kāi)發(fā)兩款RIPK1抑制劑，分別用于治療多發(fā)性硬化和ALS以及潰瘍性結腸炎，均處于2期臨床研究階段；葛蘭素史克的GSK2982772正在進(jìn)行2期臨床，未披露具體自免適應癥。

       UCENPRUBART：靶向激活CD200R的單抗

       UCENPRUBART是一款免疫檢查點(diǎn)受體蛋白激動(dòng)劑，CD200R在免疫細胞表面表達，激活CD200R可以降低細胞因子的釋放和減少細胞增生，從而幫助炎癥的消退。

       目前，UCENPRUBART正在被開(kāi)發(fā)用于治療特應性皮炎，處于2期臨床階段。

       根據禮來(lái)在2021年投資者會(huì )議中公布的資料來(lái)看，UCENPRUBART在治療特應性皮炎患者的1b期臨床試驗中已經(jīng)獲得臨床概念驗證，治療12周之后，患者的平均濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）較基線(xiàn)相比降低約60%。

表3 UCENPRUBART的1b期臨床數據

資料來(lái)源：2021 investment community meeting

       Eltrekibart：化膿性汗腺炎領(lǐng)域的創(chuàng )新機制

       Eltrekibart可中和與CXCR1或CXCR2受體結合的趨化因子，從而影響嗜中性粒細胞遷移到炎癥部位的能力。目前，Eltrekibart正處于治療化膿性汗腺炎的2期臨床中。長(cháng)期以來(lái)，化膿性汗腺炎唯一可用的生物制品是艾伯維的修美樂(lè )以及該藥的生物類(lèi)似藥，治療手段匱乏。

       此外，值得注意的是，禮來(lái)將小分子IL-17抑制劑DC-806移出管線(xiàn)，另一款小分子IL-17抑制劑DC-853推進(jìn)到2期臨床。2023年，禮來(lái)以24億美元收購DICE Therapeutics公司，并獲得其核心管線(xiàn)DC-806和DC-853，用于治療銀屑病和IL-17介導的自免疾病。DC-853為迭代分子，相比于DC-806活性更強，有望實(shí)現更低的給藥劑量。銀屑病的市場(chǎng)競爭尤為激烈，包括多款I(lǐng)L-17抗體、IL-23抗體等，對于后來(lái)者，只有做到更優(yōu)效才能突圍。

       不止禮來(lái)，自免已成為MNC布局重點(diǎn)領(lǐng)域

       自免領(lǐng)域，作為僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域，正吸引著(zhù)全球藥企的目光。

       除禮來(lái)持續在自身免疫領(lǐng)域加碼外，MNC近期也紛紛出手強化自免領(lǐng)域實(shí)力。根據公開(kāi)資料顯示，2024年上半年共有25家biotech被MNC收購，其中11家主要布局自免領(lǐng)域。從適應癥角度看，除了特應性皮炎、銀屑病等患者基數較大的疾病領(lǐng)域外，MNC在消化、lgA腎病等領(lǐng)域的布局力度持續提升。

表4 2024 年上半年自免領(lǐng)域并購事件梳理

資料來(lái)源：東方證券

       禮來(lái)在自免領(lǐng)域的管線(xiàn)布局體現出靶點(diǎn)更迭、適應癥賽道切換的兩大特征；MNC在自免領(lǐng)域頻頻出手強化布局，這些都預示著(zhù)自免領(lǐng)域的市場(chǎng)競爭正趨于激烈化。唯有多元化、差異化的產(chǎn)品布局，打開(kāi)藍海市場(chǎng)，才能實(shí)現突圍。

       參考資料

       1、Lilly reports one-year histologic outcomes in Phase 3 study of mirikizumab compared to ustekinumab for Crohn's disease | Eli Lilly and Company

       2、禮來(lái)業(yè)績(jì)報告

       3、禮來(lái)2021年投資者會(huì )議報告

       4、《從禮來(lái)32億美金收購看自免新方向》，東方證券，2024年7月

       5、《這個(gè)前沿靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展如何？》醫藥觀(guān)瀾，2024年7月