如何來(lái)定義2024年的全球創(chuàng )新藥？我們現在還無(wú)法給出一個(gè)確切的答案。但對于身處其中的細胞療法來(lái)說(shuō)，答案已經(jīng)躍然紙上：細胞療法實(shí)體瘤的爆發(fā)元年。

       2月16日，Iovance 的Lifileucel獲得FDA加速批準上市，用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成為全球首 款上市的TIL療法。

       這意味著(zhù)，細胞療法開(kāi)始邁入實(shí)體瘤時(shí)代。

       8月1日，Adaptimmune宣布，FDA已加速批準其TCR-T療法Tecelra上市，用于治療無(wú)法切除或轉移性的滑膜肉瘤成人患者。

       Tecelra不僅是十多年來(lái)針對滑膜肉瘤的首 個(gè)新型治療選擇，更在全球范圍內成為首 個(gè)獲批上市的TCR-T療法。這標志著(zhù)，細胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域又邁出了重要的一步。

       后續，Iovance發(fā)布的2季報顯示，Lifileucel上市后的市場(chǎng)接受度超出預期，預計明年總收入將逼近5億美金。

       雖然此前波折重重，但今年以來(lái)，從產(chǎn)品上市，到商業(yè)化表現，每個(gè)例子都在告訴市場(chǎng)：細胞療法在實(shí)體瘤，未來(lái)已來(lái)。

Lifileucel打響第一槍

       在實(shí)體瘤領(lǐng)域，打響第一槍的細胞療法是Lifileucel——一種TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法療法。

       所謂腫瘤浸潤淋巴細胞，指的是存在腫瘤微環(huán)境中具有異質(zhì)性的淋巴細胞，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞和髄源性抑制細胞等。

       從機制來(lái)看，TILs是免疫系統的前線(xiàn)戰士，會(huì )被招募到腫瘤部位以對抗腫瘤。然而，數量稀少和活性降低等因素，限制著(zhù)它們對抗腫瘤的能力。

       因此，如何在體外制造具有抗腫瘤活性的TILs，是該細胞療法的關(guān)鍵。從流程來(lái)看，TILs與CAR-T療法類(lèi)似，可以簡(jiǎn)單概括為：

       通過(guò)收集腫瘤組織中自然存在的TILs，將其活化并離體擴增，再將其重新注入到淋巴耗竭的患者體內，使其識別并清除患者體內腫瘤細胞。

       由于TILs來(lái)源于腫瘤組織，不僅具備識別來(lái)自細胞內或細胞外腫瘤蛋白的腫瘤靶點(diǎn)，并且還有浸潤性強、安全性相對更優(yōu)等優(yōu)點(diǎn)?；诜N種優(yōu)勢，以及攻克實(shí)體瘤的遠大前景，TILs療法備受矚目。

       從臨床數據來(lái)看，Iovance的Lifileucel表現的確不錯。針對已經(jīng)沒(méi)有有效療法的黑色素瘤患者，Lifileucel仍為這些患者帶來(lái)了生存希望：

       支持該療法上市的C-144-01臨床數據顯示，客觀(guān)緩解率為31%；在18.6個(gè)月的隨訪(fǎng)時(shí)，未達到中位緩解持續時(shí)間，但有42%的患者反應持續兩年或更長(cháng)時(shí)間。

       任何一種前沿療法的突破，從機制的逐步了解，再到實(shí)際應用都是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程，TIL療法更甚。

       早在1982年，美國國家癌癥研究所就發(fā)現了TIL，但醫學(xué)界在持續了解TME、免疫衰竭和免疫檢查點(diǎn)的最新進(jìn)展后，才為T(mén)IL治療方案鋪平了道路。直到2024年，歷時(shí)40年該療法才真正成藥。

       當然，過(guò)往的坎坷與挫折，不會(huì )改變一個(gè)事實(shí)，那就是細胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的光明前景。

Tecelra完成接力

       Lifileucel打響第一槍后，Tecelra馬上完成了接力。與Lifileucel不同的，Tecelra是一種TCR-T療法。

       從機制來(lái)看，TCR-T與CAR-T大同小異。

       CAR-T的改造是給T細胞“換頭”，將T細胞取出人工安裝識別腫瘤的“導航裝置”CAR和免疫“啟動(dòng)器“后，再回輸到人體內發(fā)揮精準治療作用。

       TCR-T療法，則是直接改造T細胞結合腫瘤抗原的“探頭”TCR，篩選出一些能夠特異性識別腫瘤的TCR序列將其導入到T細胞中，使得原來(lái)不能識別腫瘤的T細胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細胞。

       不過(guò)，相比于CAR-T，市場(chǎng)對TCR-T期待更高。

       因為，在治療實(shí)體瘤方面，TCR療法可能更有優(yōu)勢。出現這種差異的原因在于，二者識別抗原的機制截然不同。

       CAR細胞識別的是腫瘤表面抗原，所以其對于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。

       而TCR可識別MHC分子呈遞的細胞內抗原片段，識別的是細胞內部的癌癥抗原，能夠滲透到腫瘤內部發(fā)揮作用，使得TCR在對抗實(shí)體瘤時(shí)效果更佳。

       并且，由于細胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過(guò)10%，其他蛋白都在細胞內部。所以，TCR療法可識別的靶點(diǎn)數量可達到90%，遠超CAR能識別的靶點(diǎn)數量。

       隨著(zhù)靶點(diǎn)數量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢，吸引了不少藥企加入研發(fā)。

       Tecelra則在一定程度上，為T(mén)CR-T療法的可行性提供了證明。

       Tecelra針對的是黑色素瘤相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成員，在正常組織中的表達僅限于免疫特權部位，但在多種實(shí)體瘤中卻有表達，包括滑膜肉瘤（SS）、粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小細胞肺癌（NSCLC）等。

       Tecelra獲批的適應癥是SS，這是一種出了名的治療難度高的疾病，傳統免疫療法對其效果有限。

       目前，手術(shù)是滑膜肉瘤的首選治療方法，一些患者會(huì )在手術(shù)前后接受放療。但即便如此，滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。

       根據SPEARHEAD-1試驗的結果，44名接受Tecelra治療的患者中，ORR達到了43%，完全緩解率為4.5%，中位緩解持續時(shí)間為6個(gè)月。在有反應的患者中，39%的患者緩解持續時(shí)間達到12個(gè)月或更長(cháng)。

       正因如此，Tecelra獲得了FDA的加速批準，為這一迫切需要新治療選擇的患者群體帶來(lái)了新的希望。

商業(yè)化爆發(fā)點(diǎn)燃熱情

       當然，對于創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，上市只是開(kāi)始，更重要的是完成研發(fā)-銷(xiāo)售的閉環(huán)。即，上市的藥品，最終能夠獲得市場(chǎng)的認可，這才能推動(dòng)整個(gè)產(chǎn)業(yè)持續走向新階段。

       雖然細胞療法產(chǎn)品相繼在實(shí)體瘤領(lǐng)域完成突破，獲批上市，但此前市場(chǎng)是忐忑的，畢竟誰(shuí)也不知道Lifileucel、Tecelra能否受到市場(chǎng)認可。畢竟，它們依然存在不可回避的bug。

       例如，成本高昂。大家都知道，個(gè)性化的生產(chǎn)方式，注定了該療法的成本不會(huì )太低。最終的體現是，定價(jià)高昂。

       目前，Iovance的lifileucel的定價(jià)達到51.5萬(wàn)美金，這還并非TIL療法的全部費用。因為，在治療過(guò)程中，還需要加入IL-2起到更好的效果，這是單獨收費的項目，大約為5855美金。也就是說(shuō)，總的TIL療法+ IL-2的費用大約為52萬(wàn)美金，合人民幣374萬(wàn)元左右。

       但事后來(lái)看，市場(chǎng)對于頂級高昂的實(shí)體瘤細胞療法，接受度可能超出預期。

       今年二季度，Iovance總產(chǎn)品收入超過(guò)3000萬(wàn)美金；對于第三季度，Iovance給出的產(chǎn)品收入指導為5300萬(wàn)至5500萬(wàn)美元，整個(gè)2024財年為1.6億至1.65億美元，而2025財年預計為4.5億至4.75億美元。

       此前，市場(chǎng)的共識是，2024年該公司收入為1.4億美金，2025年不超過(guò)4億美金（3.95億）。很顯然，目前l(fā)ifileucel的表現超出了市場(chǎng)的預期。

       如果未來(lái)2年，lifileucel、Tecelra均能交出足夠亮眼的商業(yè)化成績(jì)，這無(wú)疑是對整個(gè)細胞療法在實(shí)體瘤的肯定。屆時(shí)，細胞療法在實(shí)體瘤的發(fā)展，也必然會(huì )涌入更多的資金青睞，取得更多的突破與更大的成就。

       創(chuàng )新產(chǎn)業(yè)的發(fā)展總是如此，需要一個(gè)引爆點(diǎn)，徹底點(diǎn)燃市場(chǎng)的熱情。爆發(fā)之后的能量，也將超出想象。