最近，從國家藥監局（簡(jiǎn)稱(chēng)NMPA）傳來(lái)了令人振奮的消息，NMPA官網(wǎng)發(fā)布部署開(kāi)展生物制品分段生產(chǎn)改革試點(diǎn)的消息。一時(shí)間，分段生產(chǎn)試點(diǎn)成為業(yè)界高度關(guān)注和熱議的話(huà)題。當前在國家藥品監督管理局長(cháng)時(shí)間以來(lái)的實(shí)際監管中，說(shuō)風(fēng)險極大，要求國內生物制品的原液和制劑產(chǎn)地必須在同一場(chǎng)地，這樣的監管方式既不符合國際慣例，也阻礙了生物制藥行業(yè)的發(fā)展。筆者梳理了關(guān)于生物制品分階段生產(chǎn)相關(guān)政策和實(shí)踐探索若干問(wèn)題，個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，不足之處，請提出您的意見(jiàn)，共享知識。

       一、生物制品分段生產(chǎn)：政策支持與產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新

       (1)2019年《藥品管理法》全面實(shí)施藥品上市持有人制度。

       2019年，我國《藥品管理法》修訂后推行了藥品上市持有人制度，允許持有人自行生產(chǎn)或委托他人生產(chǎn)藥品，以提高行業(yè)靈活性和效率，促進(jìn)創(chuàng )新。但對治療性生物制品，由于生產(chǎn)復雜和質(zhì)量控制嚴格，通常不允許委托生產(chǎn)。

       (2)2019年《疫苗管理法》疫苗可以委托生產(chǎn)

       2019年，我國《疫苗管理法》第二十二條明確規定，疫苗上市許可持有人應具備疫苗生產(chǎn)能力。如果持有人的疫苗生產(chǎn)能力不足以滿(mǎn)足需求，且確需委托生產(chǎn)時(shí)，必須經(jīng)過(guò)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)的批準。這一規定為疫苗的委托生產(chǎn)提供了法律依據和規范，確保了疫苗質(zhì)量的可控性，同時(shí)也適應了疫苗行業(yè)的發(fā)展需求。此外，《疫苗管理法》還明確了疫苗生產(chǎn)相關(guān)的主要原料、輔料和直接接觸藥品的包裝材料供應商以及疫苗供應過(guò)程中儲存、運輸等相關(guān)主體依法承擔相應環(huán)節的責任。這些規定有助于保障疫苗的全生命周期管理，確保疫苗的安全性和有效性。

       (3)2021年3月，蘇州工業(yè)園區擬先行先試生物制品探索分段生產(chǎn)

       2021年3月，蘇州工業(yè)園區在生物制品分段生產(chǎn)領(lǐng)域取得進(jìn)展，商務(wù)部提出新政策支持園區發(fā)展，包括探索分段生產(chǎn)。這一政策旨在確保生物制品的安全、有效和質(zhì)量可控，同時(shí)推動(dòng)園區在該領(lǐng)域的先行先試。這有助于優(yōu)化生產(chǎn)流程、提升效率、降低成本，并加速新藥上市。國家藥監局支持這一探索，認為它有助于提高資源利用率和專(zhuān)業(yè)化生產(chǎn)能力，整合國際資源，引進(jìn)先進(jìn)技術(shù)。但同時(shí)，分段生產(chǎn)也面臨質(zhì)量和監管挑戰，需要確保風(fēng)險可控和全鏈條質(zhì)量安全。蘇州工業(yè)園區市場(chǎng)監管局將在上級指導下，推進(jìn)理論研究和實(shí)踐探索。

       (4)2022年5月《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》—分段生產(chǎn)政策的新探索

       2022年5月9日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）發(fā)布了《藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》，公開(kāi)征求意見(jiàn)至6月9日。草案第六十九條提出，對有特殊要求的創(chuàng )新藥或臨床急需藥品，經(jīng)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)批準，可實(shí)行分段生產(chǎn)。這一政策為生物制藥行業(yè)帶來(lái)新機遇，允許特定藥品生產(chǎn)環(huán)節分解，由不同生產(chǎn)商負責，提高生產(chǎn)效率，提升產(chǎn)品質(zhì)量，加速新藥上市。

       (5)2022年7月，《疫苗生產(chǎn)流通管理規定》—釋放了疫苗可以分段多點(diǎn)委托的信號

       2022年7月8日，國家藥監局發(fā)布《疫苗生產(chǎn)流通管理規定》，規范疫苗生產(chǎn)和流通管理。規定要求疫苗上市許可持有人具備生產(chǎn)能力，委托生產(chǎn)需經(jīng)國務(wù)院藥品監管部門(mén)批準，受托方需具備疫苗生產(chǎn)資質(zhì)。特定情況下可申請委托生產(chǎn)，范圍應涵蓋所有工序，特殊情況下可分階段。同時(shí)，強化了持有人對疫苗安全性、有效性和質(zhì)量可控性的主體責任，并要求依法開(kāi)展生產(chǎn)、流通等環(huán)節管理。該規定為疫苗分段生產(chǎn)提供法律框架和操作指導，旨在確保疫苗質(zhì)量和安全，提高生產(chǎn)效率，滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。

       (6)2024年2月，上海藥監局《生物制品分段生產(chǎn)調研問(wèn)卷》

       2024年2月，上海市藥品監督管理局發(fā)布《生物制品分段生產(chǎn)調研問(wèn)卷》，旨在調研本市內生物制品分段生產(chǎn)的可行性。該局已成立生物制品分段生產(chǎn)課題研究組，根據“五個(gè)中心”建設要求開(kāi)展研究。前期調研發(fā)現個(gè)別企業(yè)有分段生產(chǎn)需求，為深入了解總體需求，現面向生物制藥企業(yè)開(kāi)展調查。

       (7) 2024年3月份，上海藥監局《關(guān)于對標改革持續打造藥品監管領(lǐng)域一流營(yíng)商環(huán)境的若干措施》

       2024年3月，上海市藥品監督管理局發(fā)布《關(guān)于對標改革打造藥品監管領(lǐng)域一流營(yíng)商環(huán)境的措施》，提出探索推進(jìn)生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)。該試點(diǎn)將針對成熟且臨床急需的生物制品或創(chuàng )新生物藥進(jìn)行，旨在打破生產(chǎn)空間限制、降低成本，提高資源利用率和生產(chǎn)效率。上海藥監局將研究制定分段生產(chǎn)質(zhì)量監管方案，確保藥品質(zhì)量得到有效監督。此措施對創(chuàng )新藥行業(yè)是重大利好，同時(shí)強調在推進(jìn)試點(diǎn)時(shí)需加強監管，確保藥品質(zhì)量安全。

       (8)2024年10月，國家藥監局《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》—標志著(zhù)分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作的正式啟動(dòng)

       2024年10月18日，國家藥監局正式審議通過(guò)《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》，標志著(zhù)分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作的正式啟動(dòng)。圍繞分段生產(chǎn)生物制品的審評審批、企業(yè)質(zhì)量管理、上市后監管等環(huán)節，探索建立科學(xué)、高效的分段生產(chǎn)全過(guò)程管理工作制度，推動(dòng)生物醫藥產(chǎn)業(yè)優(yōu)化資源配置，有序融入全球醫藥創(chuàng )新鏈產(chǎn)業(yè)鏈供應鏈。國家藥監局將加強統籌協(xié)調，在審評審批、檢查、檢驗、上市后監管等方面加大對試點(diǎn)省份支持指導力度，全力推動(dòng)試點(diǎn)工作開(kāi)展。

       二、分段生產(chǎn)在生物制品中的應用：可行性與風(fēng)險控制

       分段生產(chǎn)是一種將生物制品過(guò)程分解為多個(gè)獨立單元的先進(jìn)生產(chǎn)模式。與傳統“車(chē)間制”相比，它通過(guò)分階段生產(chǎn)提高效率、控制性和降低交叉污染風(fēng)險。生產(chǎn)流程被劃分為細胞/菌種制備、發(fā)酵/培養、純化、制劑、包裝等階段，各階段由不同場(chǎng)地或團隊負責，實(shí)現跨地區、跨省甚至跨境的委托或協(xié)作生產(chǎn)。這種模式充分利用各地資源和優(yōu)勢，實(shí)現專(zhuān)業(yè)化分工和資源優(yōu)化，提升生產(chǎn)效率和質(zhì)量。

       1、生物制品分段生產(chǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險

       生物制品分段生產(chǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險包括：

       1) 原液在冷鏈儲存和運輸過(guò)程中的質(zhì)量控制風(fēng)險，需建立嚴格的標準和管理制度；

       2) 多場(chǎng)地管理風(fēng)險，持有人難以全面把控產(chǎn)品質(zhì)量安全，信息溝通不暢；

       3) 跨區域監管協(xié)調風(fēng)險，不同地區藥品監管部門(mén)責任劃分不明確，增加監管復雜性；

       4) 持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)之間權利義務(wù)責任劃分不清，可能導致責任推諉；

       5) 上市產(chǎn)品質(zhì)量安全事件引發(fā)的損害賠償糾紛風(fēng)險，需明確責任主體，加強監管和質(zhì)量控制。

       2、分段生產(chǎn)的可行性分析

       生物制品分段生產(chǎn)的可行性可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析：

       （1）法規層面

       在法規層面，我國對于生物制品分段生產(chǎn)的政策環(huán)境正在逐步完善。目前，《藥品管理法》等法律法規并未明確禁止分段生產(chǎn)，而《藥品管理法實(shí)施條例（征求意見(jiàn)稿）》中提出了對有特殊要求的創(chuàng )新藥、臨床急需藥品等分段生產(chǎn)的相關(guān)規定。近期NMPA審議通過(guò)了《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》，該方案旨在探索部分創(chuàng )新、臨床急需等生物制品的分階段生產(chǎn)，以激發(fā)企業(yè)研發(fā)創(chuàng )新活力，促進(jìn)藥品研發(fā)生產(chǎn)專(zhuān)業(yè)化分工，提升供應保障能力。

       （2）實(shí)踐層面

       我國生物制品分段生產(chǎn)目前尚處于探索階段，沒(méi)有明確的界定。實(shí)踐中，已有一些基于不同原因的分段生產(chǎn)實(shí)例。例如，胰島素類(lèi)產(chǎn)品在過(guò)去由于其特殊的管理歷史，雖然持有生物制品文號，但采用了類(lèi)似于化學(xué)藥品的管理模式，對其原料藥發(fā)文號，允許原料藥和制劑分開(kāi)管理。此外，新冠疫情期間，為了保障疫苗供應，我國也采取了疫苗分段生產(chǎn)的模式，如北京生物制品研究所有限責任公司的新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）在北京、長(cháng)春、成都和上海等地進(jìn)行分包裝，以擴大產(chǎn)能。

       參考文獻：

       國家藥監局、江蘇藥監局、上海藥監局、RDPAC研究報告等文獻

       作者簡(jiǎn)介：

       滴水司南，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。