研發(fā)出全球第一款獲批上市的RNAi藥物，驗證了RNAi技術(shù)路線(xiàn)；手握5款上市的RNAi藥物，銷(xiāo)售額持續攀升；股價(jià)一路高歌猛進(jìn)，市值接近300億美元，成功完成階級躍遷。

       這是RNAi賽道領(lǐng)頭羊Alnylam，過(guò)去幾年的故事。

       然而，作為RNAi賽道的老二，Arrowhead的發(fā)展可謂時(shí)運不濟，成立時(shí)間最長(cháng)，至今卻沒(méi)有一個(gè)管線(xiàn)走向商業(yè)化。

       尤其是當整個(gè)賽道經(jīng)歷高開(kāi)低走，再度爆發(fā)之際，Arrowhead的處境卻不容樂(lè )觀(guān)。

       賬上資金捉襟見(jiàn)肘，在今年4月份低價(jià)融資之前，只能維持一年的運營(yíng)；

       股價(jià)持續低迷，即使核心管線(xiàn)之一臨床成功，申報上市在即……

       技術(shù)沒(méi)有問(wèn)題，但Arrowhead卻得不到市場(chǎng)的認可。表面看，是因為其腰包里的錢(qián)撐不起偉大的夢(mèng)想。

       究其根本，則揭示了Arrowhead在戰略層面上的“失誤”。自2019年以來(lái)，公司轉變資本策略，不再向市場(chǎng)融資，而是靠BD來(lái)維持運營(yíng)；身處逆境、寒冬，公司依舊選擇擴張。

       比起研發(fā)失敗的風(fēng)險，在市場(chǎng)眼中，這種“失誤”可能更為致命。這也再次提醒我們，技術(shù)的進(jìn)步與創(chuàng )新固然重要，但同樣關(guān)鍵的是，如何在復雜多變的市場(chǎng)環(huán)境中制定并執行穩健的資本策略，以應對各種不確定性。

       / 01 /

       有夢(mèng)想的野心家

       RNAi的好處很多，首先機理研究明確，從上游著(zhù)手降解mRNA，并且有類(lèi)似催化的效應；其次根據堿基互保配對原則，RNAi藥品開(kāi)發(fā)類(lèi)似編程，相比小分子開(kāi)發(fā)成功率高；再次修飾后的RNA降解時(shí)間長(cháng)，降低依從性。

       RNAi技術(shù)原理清晰且獲得過(guò)諾貝爾獎，在早期收獲了眾多公司的看好與押注，可惜由于遞送、穩定性等問(wèn)題長(cháng)期不能成藥，大多數公司都選擇了放棄。

       在行業(yè)艱難之際，Arrowhead通過(guò)收購羅氏、諾華的siRNA資產(chǎn)，獲得關(guān)鍵專(zhuān)利技術(shù)儲備，為其日后發(fā)展奠定了基礎。

       同時(shí)，Arrowhead通過(guò)繞過(guò)Alnylam的專(zhuān)利限制，形成了專(zhuān)屬的TRiM平臺。在RNAi領(lǐng)域，遞送問(wèn)題是決勝關(guān)鍵。目前在RNAi領(lǐng)域常用的遞送技術(shù)是Alnylam公司開(kāi)發(fā)的GalNAc，但由于無(wú)法靶向肝臟以外的組織，限制了RNAi療法的應用。

       Arrowhead的TRiM平臺的肝外遞送能力則已經(jīng)被初步驗證，顯示出應用于多個(gè)組織的潛力，如肺、肌肉、中樞神經(jīng)系統等?；诖?，Arrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神經(jīng)系統的研發(fā)管線(xiàn)，目前擁有16款在研管線(xiàn)，其中3款已進(jìn)入臨床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。

       在RNAi領(lǐng)域，一個(gè)共性就在于，由于藥物呈現出平臺化的特點(diǎn)。就像ADC、mRNA技術(shù)平臺那樣，經(jīng)過(guò)驗證后，能夠源源不斷孵化新的管線(xiàn)。

       在A(yíng)rrowhead公司CEO看來(lái)，只做一款藥物是在賭博，要運用RNAi平臺優(yōu)勢，多做藥物，爭取突破。

       所以，不管是Alnylam還是Arrowhead，管線(xiàn)都是10個(gè)起步。前者提出了“p5×25”戰略，計劃在2025年前擁有超過(guò)20個(gè)臨床項目，Arrowhead則提出了“20 in 25”發(fā)展戰略，計劃在2025年將有20種合作或全資擁有的藥物進(jìn)入臨床試驗或上市。

       大家都是有夢(mèng)想的野心家。而不同于A(yíng)lnylam，已經(jīng)手握5款獲批上市的RNAi藥物，Arrowhead還在證明自己的路上。

       / 02 /

       戰略性“失誤”

       對于管線(xiàn)豐富的biotech來(lái)說(shuō)，夢(mèng)想極其昂貴。

       技術(shù)固然重要，但更重要的是，根據技術(shù)平臺選擇合適的適應癥并高效推進(jìn)臨床，才有可能獲得一線(xiàn)生機。這一切的前提是，錢(qián)。

       每開(kāi)啟一項臨床試驗，就是開(kāi)啟一臺燒錢(qián)機器。因此，支撐biotech臨床開(kāi)展，以及最終躍遷成為biopharma需要大量的資金支撐。

       而在這個(gè)過(guò)程中，Arrowhead卻犯了一個(gè)戰略性“錯誤”。

       在發(fā)展過(guò)程中，Arrowhead經(jīng)歷過(guò)兩次危機，第一次是2011年的全行業(yè)危機，第二次是2016年乙肝管線(xiàn)ARC-520的II期臨床，因安全性問(wèn)題被FDA叫停。

       這樣的危機使得Arrowhead喊出“活下去”，裁員1/3、回歸研發(fā)。此前，Arrowhead最頻繁的動(dòng)作一是剝離資產(chǎn)，二是融資。而經(jīng)歷危機，自2019年開(kāi)始，Arrowhead便舍棄了原有股權融資的方式，開(kāi)啟靠BD維持企業(yè)運營(yíng)的時(shí)期，合作企業(yè)包括強生、GSK、安進(jìn)、武田等MNC。

       過(guò)去兩年，Arrowhead每年都能獲得將近2億美元的首付款。2023年財報顯示，全年收入2.41億美元，其中絕大部分收入來(lái)自于大藥企的合作收入。

       這樣穩定的“現金流”，對于一般的biotech來(lái)說(shuō)或許足夠，因為它們往往主攻1-2款核心管線(xiàn)，但對于野心家Arrowhead并不夠。

       過(guò)去兩年，Arrowhead的經(jīng)營(yíng)開(kāi)支都在4億美元以上。截至2023財年，賬上現金只有4億美元，盡管公司在財報中表示，總資產(chǎn)支撐接下來(lái)12個(gè)月的運營(yíng)綽綽有余。

       但在迎來(lái)真正的商業(yè)化成功之前，這樣岌岌可危的財務(wù)儲備，顯然難以獲得市場(chǎng)認可，股價(jià)一直徘徊在30美元左右。

       盡管CEO對于公司自2019年開(kāi)始就沒(méi)有融資的事情，頗為自豪，但事實(shí)上，對于biotech來(lái)說(shuō)，在真正上岸之前，這并不是值得吹噓的事情，反而是戰略性失誤。

       因為藥品上市需要時(shí)間，而藥品上市以后還需要很多年銷(xiāo)售爬坡才能盈虧平衡。參考吉利德、安進(jìn)、福泰制藥等企業(yè)，迎來(lái)首款商業(yè)化藥物可能需要10年時(shí)間，而要想實(shí)現穩定的盈利，可能需要20年之久。

       這期間必須保證源源不斷的資本活水，來(lái)維持高額的研發(fā)投入，否則Biopharma的夢(mèng)想將是天方夜譚。換句話(huà)說(shuō)，所有biotech都應該在實(shí)現自我造血之前，積極搞錢(qián)、儲備糧草。

       / 03 /

       逆勢擴張需謹慎

       與Arrowhead形成鮮明對比的是Alnylam。盡管自2018年開(kāi)始，后者實(shí)現了幾乎每年一款新藥獲批上市，且5款產(chǎn)品銷(xiāo)售額增長(cháng)迅速，正往盈虧平衡的方向發(fā)展。但融資、合作、授權，凡是能搞錢(qián)的途徑，Alnylam都不放過(guò)。

       在2020年醫藥市場(chǎng)最火爆，融資最容易的時(shí)候，Alnylam表示要開(kāi)始明確的規劃未來(lái)收支平衡時(shí)間表，開(kāi)始盈利。

       這種積極搞錢(qián)的態(tài)度與“保守”的規劃，使得在技術(shù)退潮期，Alnylam現金流仍然充足，2022年底賬上現金接近22億美元；2023年底，這一數字超過(guò)24億美元。

       這種經(jīng)營(yíng)戰略層面的迥異，或許也是產(chǎn)品、商業(yè)化因素之外，Alnylam拉開(kāi)與Arrowhead市值差距的關(guān)鍵因素之一。目前，Alnylam市值接近300億美元，Arrowhead則為35億美元。

       過(guò)去兩年來(lái)，Arrowhead股價(jià)一直徘徊在低位。盡管公司給出了一系列催化劑，但股價(jià)依舊低迷。

       今年6月，其核心管線(xiàn)之一Plozasiran如期公布了三期研究的頂線(xiàn)結果。這是一款針對APOC3基因的RNAi藥物，用于治療家族性乳糜瀉綜合癥(FCS)。

       結果顯示，在第10個(gè)月，Plozasiran在統計學(xué)上顯著(zhù)地實(shí)現了甘油三酯中位數下降高達80%，APOC3的平均降幅高達94%；且與安慰劑相比，顯著(zhù)降低了急性胰腺炎的發(fā)病率；安全性表現也良好，Arrowhead計劃四季度遞交上市申請。

       這樣的消息并未提振Arrowhead股價(jià)，一方面FCS作為超罕見(jiàn)的遺傳疾病，市場(chǎng)規模小，Plozasiran真正看點(diǎn)在于后續高甘油三酯血癥等適應癥的擴張；另一方面，薄弱的財務(wù)儲備，對應鋪得極大的管線(xiàn)與公司的逆勢擴張，也影響著(zhù)市場(chǎng)信心。

       今年2月份，Betaville發(fā)布的一份“不成熟”信息顯示，Arrowhead拒絕了每股45美元左右的初步收購報價(jià)，彼時(shí)其股價(jià)在30美元左右。

       在逆勢中，Arrowhead依舊不愿放棄自己的野心。畢竟，公司的技術(shù)沒(méi)有問(wèn)題。在2023年財報中，其更是喊出了“20 in 25”的戰略，要繼續推進(jìn)越來(lái)越多的臨床項目；與此同時(shí)，公司還要擴建試驗室，建立生產(chǎn)基地。

       這意味著(zhù)，與大多數創(chuàng )新藥企積極降本增效的選擇不同，Arrowhead仍在逆勢擴張。當所有人都在簡(jiǎn)衣縮食，代表著(zhù)行業(yè)深陷逆境，想辦法“活下去”才能迎來(lái)下一輪繁榮。

       逆勢下，擴張必須謹慎。而上一家走通技術(shù)后，開(kāi)始瘋狂拓管線(xiàn)的是Moderna和BioNTech，它們的共同點(diǎn)在于，子彈充足，賬上躺著(zhù)百億美元現金。

       無(wú)論Moderna還是BioNTech，發(fā)展軌跡都難以復制。而絕大多數biotech的核心生存之道，就是在能融資的時(shí)候融資，多多益善，而不是需要錢(qián)的時(shí)候才想起來(lái)融資。因為當你需要錢(qián)的時(shí)候可能沒(méi)有融資窗口，或者只能被迫低價(jià)融資：

       4月份，Arrowhead宣布完成了一輪4.5億美元的增發(fā)融資，增發(fā)價(jià)28.5美元/股。