國內創(chuàng )新藥行業(yè)經(jīng)歷跨越式大發(fā)展，幾乎所有創(chuàng )新藥企都有出海，創(chuàng )造重磅炸彈的夢(mèng)想。而復盤(pán)澤布替尼及西達基奧侖賽的成功，一個(gè)顯而易見(jiàn)的答案是，美國市場(chǎng)是其增長(cháng)的關(guān)鍵所在。

       這與國內藥企出海的愿景相符，通過(guò)國際化打開(kāi)天花板，利用美國地區創(chuàng )新藥價(jià)高昂的特點(diǎn)賺取更多收入，為創(chuàng )新增長(cháng)貢獻更多動(dòng)力。

       雖然它們的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化策略上兩者并不相同，但一條清晰的線(xiàn)索早已浮出水面：一切都離不開(kāi)對臨床價(jià)值和療效優(yōu)勢的追求。

       做得更好。

       即便是在極度內卷的PD-1市場(chǎng)，特瑞普利單抗也用差異化適應癥闖入了美國市場(chǎng)。這告訴我們，無(wú)論是頭對頭硬剛，還是以差異化取勝，出海都需要做得更好。

       出海不是選擇題，而是必答題。盡管不同的監管、商業(yè)化環(huán)境，導致出海對所有中國藥企都是一個(gè)全新、復雜的考驗，但國產(chǎn)創(chuàng )新藥的出海邏輯，已經(jīng)寫(xiě)在了先行者的經(jīng)驗里。

       / 01 /

       一個(gè)共同點(diǎn)

       在海外大藥廠(chǎng)已經(jīng)卡住身位的情況下，后來(lái)者想要居上，就要拿出實(shí)力去證明自己——我的藥效更好，我的安全性更強……

       澤布替尼選擇的就是這條路。例如，在慢性淋巴細胞白血病 (CLL) /小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL) 的頭對頭臨床試驗中，澤布替尼擊敗了伊布替尼。

       在療效上，與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的ORR（78.3% vs. 62.5%），更高的OS率（97.0% vs. 92.7%）。在安全性上，澤布替尼組出現房顫/房撲的不良事件發(fā)生率顯著(zhù)降低（2.5% vs. 10.19%）。

       憑借這一數據，澤布替尼獲得FDA批準用于治療CLL/SLL。這是其進(jìn)擊的開(kāi)始。正是這些要素，讓澤布替尼能夠收獲全球市場(chǎng)的認可，銷(xiāo)售額持續飆漲，成為首個(gè)國產(chǎn)是億美元分子。

       眾所周知，臨床頭對頭的代價(jià)極其高昂，一旦失敗不僅意味著(zhù)藥企巨額臨床費用打水漂，更意味著(zhù)徹底失去翻盤(pán)希望。

       大部分biotech很難復制百濟神州這樣高舉高打的路線(xiàn)。頭對頭之外，也有“捷徑”可走。

       西達基奧侖賽在立項之初，避開(kāi)了擁擠的 CD19/CD20靶點(diǎn)，選擇差異化靶點(diǎn)BCMA，并于2022年2月成功獲批在美國上市。

       盡管其并非首個(gè)獲批上市的BCMA CAR-T，但其在臨床中展現出超強的戰斗力。針對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者，西達基奧侖賽客觀(guān)緩解率為98%，嚴格完全緩解率為80%，其他上市的CAR-T療法的緩解率則在61%~73%之間。

       目前，西達基奧侖賽還在不斷向前線(xiàn)治療推進(jìn)。4月初，基于CARTITUDE-4研究的積極結果，與標準療法相比，西達基奧侖賽可將二線(xiàn)MM患者的復發(fā)/死亡風(fēng)險降低74%。憑借這一數據，其成功進(jìn)軍多發(fā)性骨髓瘤二線(xiàn)治療。

       特瑞普利單抗的出海則向我們展示了適應癥差異化的價(jià)值。憑借鼻咽癌這一特殊的適應癥，其用亞洲的臨床數據也打動(dòng)了FDA。

       眾所周知，近年來(lái)FDA在新藥審查時(shí)格外關(guān)注臨床患者的種族構成，也有不少新藥因臨床數據單一被FDA駁回。但也并非沒(méi)有“妥協(xié)”。

       在美國，鼻咽癌是一種極為沉重的負擔。發(fā)病率方面，雖然相對不高，為每10萬(wàn)人0.5例-2例，但問(wèn)題是患者很容易出現疾病進(jìn)展，成為R/M鼻咽癌。而R/M鼻咽癌的常規挽救處理包括放療、化療和手術(shù)，效果均不能讓人滿(mǎn)意，患者的5年生存率中位數只有20%，因此市場(chǎng)亟須一款行之有效的新療法，這也是FDA愿意給特瑞普利單抗機會(huì )的核心原因。

       從澤布替尼明確的優(yōu)效，到西達基奧侖賽的差異化靶點(diǎn)以及特瑞普利單抗的差異化適應癥，這些成功出海的藥物都有一個(gè)共同點(diǎn)，那就是做得更好，無(wú)論是頭對頭硬剛，還是以差異化取勝。

       / 02 /

       不唯價(jià)格先

       雖然美國藥價(jià)貴，政府也在想方設法降低藥價(jià)，但一個(gè)事實(shí)是，無(wú)論FDA還是醫生端，并不總是唯價(jià)格先。

       先來(lái)看FDA。在2019年時(shí)，FDA的腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士曾表示歡迎中國的“鲇魚(yú)”來(lái)美國，給美國的PD-1帶來(lái)價(jià)格壓力。

       但到了2021年，Richard Pazdur博士畫(huà)風(fēng)突變，發(fā)文抨擊PD-1賽道me too藥物扎堆現象。在現實(shí)中，也遇到了PD-1審批遇阻的問(wèn)題。

       這意味著(zhù)，FDA不再對過(guò)度重復的Me too藥物表示歡迎。

       在FDA眼中，評價(jià)一款藥物能夠獲批上市的關(guān)鍵，還是在于效果。至于藥物的價(jià)格，頂多算是錦上添花的一筆。只要效果足夠好，價(jià)格可以忽略。

       畢竟，FDA的本職工作，并非控制藥物價(jià)格的高低，而是美國創(chuàng )新藥市場(chǎng)的看門(mén)人。正因此，其不斷收緊創(chuàng )新藥審核理念。

       如果之前已經(jīng)有一個(gè)藥物獲批上市，之后再上市的同類(lèi)新藥，要么頭對頭獲勝，要么在臨床試驗中展示出超強的臨床數據，否則別說(shuō)是跟其他產(chǎn)品競爭了，連獲得FDA批準上市的可能性都微乎其微。

       而到了真實(shí)世界，要想在美國脫穎而出，療效同樣非常關(guān)鍵。

       核心原因在于，醫生群體十分關(guān)注一款藥物的療效以及安全性數據，這就導致潛在me worse不存在突圍的空間。

       這在阿爾茲海默癥領(lǐng)域得到過(guò)詮釋。價(jià)格高昂但尚未完全用臨床數據證明自己的Aduhelm，被醫生紛紛拒絕開(kāi)具處方，最終導致Aduhelm快速失敗。

       CAR-T療法領(lǐng)域同樣如此，雖然不同選手并沒(méi)有明確的頭對頭數據，但是我們也能看到，海外醫療機構等不同主題發(fā)起的真實(shí)世界研究數目不少，因此醫生群體對于不同藥物的療效差異，也會(huì )擁有深刻認知。

       無(wú)論是首個(gè)上市的BCMA CAR-T療法Abecma、CAR-T療法的開(kāi)拓者Kymriah，都遭遇了更強力對手的狙擊。療效、安全性劣勢，讓它們在市場(chǎng)競爭中不斷掉隊。

       當然，療效之外的商業(yè)化策略和能力，也會(huì )在某種程度上影響需求。不過(guò)，在更注重療效的美國市場(chǎng)，商業(yè)化策略和能力更多只是輔助。

       / 03 /

       更早或更好

       近些年，動(dòng)輒幾百萬(wàn)美元的天價(jià)藥頻出，不斷刷新世界最貴藥物的紀錄，但美國對它們的質(zhì)疑并不非常強烈。

       典型如美國臨床與經(jīng)濟研究所（ICER）對普遍高價(jià)的基因和細胞療法的整體評判，是認為其審查的一半以上的產(chǎn)品具有成本效益，包括諾華高達212萬(wàn)美元的Zolgensama，同樣具有成本效益。

       核心在于，ICER用好了藥物經(jīng)濟學(xué)這把尺子，堅持藥物所具有的價(jià)值是最重要的，而非價(jià)格標簽。

       這也是為什么，美國仿制藥競爭激烈，生物類(lèi)似藥也沒(méi)有如市場(chǎng)所愿，靠?jì)r(jià)格優(yōu)勢大放異彩。背后的原因自然是復雜的，但總歸說(shuō)明市場(chǎng)對創(chuàng )新藥的認可。

       因此，對于國內藥企來(lái)說(shuō)，不管是自主出海還是借船出海，回到根本，一款新藥能否獲得市場(chǎng)認可，還是取決于其臨床數據如何。

       換句話(huà)說(shuō)，不同的資源、能力和使命，決定了藥企不一樣的路線(xiàn)和節奏。但在出海這條路上，對于藥企來(lái)說(shuō)，最為核心的是做到“更早”或者“更好”。

       更具體來(lái)說(shuō)，滿(mǎn)足未被滿(mǎn)足的臨床需求、提供符合審批國家/地區的相應的國際多中心臨床試驗數據，無(wú)疑是打開(kāi)海外監管機構大門(mén)的敲門(mén)磚。

       但這也意味著(zhù)，更加考驗中國藥企在全球開(kāi)展臨床試驗時(shí)，提高臨床試驗設計和試驗數據質(zhì)量的能力。

       海外發(fā)達國家高昂的臨床試驗成本，已是不爭的事實(shí)，并且光靠燒錢(qián)仍遠遠不夠。在全球開(kāi)展關(guān)鍵臨床不僅耗費巨資，更考驗藥企的實(shí)力，即能否真正做到對藥物臨床開(kāi)發(fā)的前瞻性布局。

       這是一場(chǎng)關(guān)于勇氣、實(shí)力和財力的比拼。因此，除了擁有差異化的產(chǎn)品，扎實(shí)的臨床與注冊能力以及適合的商業(yè)化模式也是必備的技能。

       這種情況下，借船出海成了大多數人的選擇，借助合作伙伴海外臨床、注冊或是商業(yè)化能力，做得更好。

       未來(lái)，出海這條路依舊難走，但卻是創(chuàng )新藥企繞不開(kāi)的路。創(chuàng )新藥要想在全球獲得成功，需要做好哪些準備？這個(gè)問(wèn)題也很難得出標準且全面的答案。

       但可以肯定的是，做得更早或更好是必須的。