BCMA CAR-T產(chǎn)品的發(fā)展前景備受矚目，其在血液腫瘤治療領(lǐng)域的應用正逐步成為現實(shí)，同時(shí)在自身免疫疾病治療中的創(chuàng )新嘗試也為市場(chǎng)描繪了新的增長(cháng)藍圖。

       然而，盡管市場(chǎng)對BCMA CAR-T產(chǎn)品的未來(lái)充滿(mǎn)期待，但目前尚難以預測哪款產(chǎn)品能夠最終成為行業(yè)“天花板”。

       療效和安全性是評估這些產(chǎn)品的關(guān)鍵指標，不同產(chǎn)品在這些方面的表現存在差異。這就意味著(zhù)，市場(chǎng)的競爭格局將由產(chǎn)品的臨床試驗結果和患者反饋來(lái)決定。

       誰(shuí)能在這一市場(chǎng)中最終稱(chēng)霸，尚需時(shí)間來(lái)揭示。就目前來(lái)看，國內涌現了諸多實(shí)力玩家，具備較大贏(yíng)面。

       以馴鹿生物為例，上市一周年以來(lái)，隨著(zhù)臨床數據的持續公布，其產(chǎn)品伊基奧侖賽正逐漸展現出作為潛在“同類(lèi)最佳”(Best-in-Class, BIC)選手的潛質(zhì)。

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       療效深入且持久

       CAR-T產(chǎn)品最核心的競爭力，無(wú)疑是療效足夠突出。就目標來(lái)說(shuō)，涉及兩個(gè)方面：快速、深度的緩解及持久的療效。簡(jiǎn)單解釋?zhuān)纫委熜Ч?，又要保持時(shí)間長(cháng)。這也正是伊基奧侖賽的特點(diǎn)。

       1）快速、深度的緩解效果

       緩解方面，最核心的觀(guān)察指標，是CR（完全緩解）率與MRD（微小殘留病灶）陰性率的結合。

       CR被定義為血清和尿液免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓（BM）穿刺液中漿細胞< 5%。顧名思義，CR率越高，意味著(zhù)治療效果越顯著(zhù)。

       而MRD，指的是微小殘留病灶。癌癥患者在治療中或治療后，體內殘留的惡性腫瘤細胞含量或許微乎其微，但仍有可能會(huì )引起患者癌癥復發(fā)。因此，MRD陰性意味著(zhù)治療效果達到了非常深入的響應。

       無(wú)論是CR還是MRD，它們都直接預示著(zhù)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。尤其是MRD，4月份在FDA召開(kāi)的今年第3場(chǎng)腫瘤咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）討論會(huì )上，腫瘤學(xué)專(zhuān)家審查了支持多發(fā)性骨髓瘤藥物批準的替代終點(diǎn)的數據后，12名成員一致投票，支持使用MRD作為替代終點(diǎn)，以加速批準多發(fā)性骨髓瘤的新療法。

       具體到伊基奧侖賽，無(wú)論是CR率還是MRD陰性率，其在全球范圍內都表現出獨特的優(yōu)勢。

       伊基奧侖賽注冊性臨床FUMANBA-1最新數據顯示：截至2022年12月31日，103例療效可評估受試者中，嚴格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為77.7%。

       就全球已上市CAR-T產(chǎn)品來(lái)看，該數值已經(jīng)位居第一。但實(shí)際上，FUMANBA-1臨床中，納入了過(guò)往接受過(guò)CAR-T治療的患者。如果剔除該群體，91例既往無(wú)CAR-T治療史的受試者中， sCR/CR率達到 82.4%。

       并且，伊基奧侖賽治療后MRD陰性率指標同樣行業(yè)領(lǐng)先：91例既往無(wú)CAR-T治療史的受試者M(jìn)RD陰性率達到97.8% ，完全緩解的患者100%都達到了MRD陰性狀態(tài)，意味著(zhù)更顯著(zhù)的PFS獲益趨勢。

       更值得一提的是，伊基奧侖賽的給藥劑量較低，但中位達緩解時(shí)間（TTR）僅15天，中位達CR時(shí)間（TTCR）僅95天，起效和達完全緩解時(shí)間均短于其他同類(lèi)產(chǎn)品。

       這些數據無(wú)疑展示了伊基奧侖賽在多發(fā)性骨髓瘤治療中快速強效殺瘤的療效優(yōu)勢。

       2）持久的療效

       除了關(guān)注深入的緩解，我們還需要關(guān)注的維度是：療效是否足夠持久。

       當前，多發(fā)性骨髓瘤仍然不可治愈，現有藥物存在治療持久性不夠、副作用大、需長(cháng)期服藥等局限性。以抗癌神藥出現的CAR-T產(chǎn)品，自然也需要在療效層面更持久，這是競爭力的根本。

       就療效持久性層面，不可替代的金標準自然是PFS和OS。但問(wèn)題是，標準治療的中位PFS已經(jīng)大于6年，中位OS大于10年。隨之而來(lái)的，是新的治療需要更長(cháng)的隨訪(fǎng)時(shí)間才能顯示PFS的統計學(xué)差異，加上入組時(shí)間和隨訪(fǎng)時(shí)間，甚至會(huì )超過(guò)10年。

       由于CAR-T產(chǎn)品面世時(shí)間不長(cháng)，加上不同CAR-T產(chǎn)品的臨床進(jìn)展不同，因此缺乏長(cháng)期的PFS和OS數據。對此，我們可以通過(guò)特定周期的PFS率和OS率，來(lái)做相應的觀(guān)察。

       例如，12個(gè)月PFS率就是一個(gè)觀(guān)察指標。該指標指的是在1年時(shí)間內，患者未出現疾病進(jìn)展的比例。根據FUMANBA-1臨床，伊基奧侖賽12個(gè)月PFS率高達85.5%。

       除了PFS率，特定時(shí)間的MRD陰性率也為我們提供了一個(gè)很好的觀(guān)察窗口。正如上文所說(shuō)，MRD是反應腫瘤復發(fā)情況的指標。長(cháng)周期的保持MRD陰性率，意味著(zhù)CAR-T產(chǎn)品的效果極為持久。

       從伊基奧侖賽的臨床數據來(lái)看，PFS率與MRD陰性率是高度吻合的，該產(chǎn)品12個(gè)月持續MRD陰性率達到81.7%。

       這些數據為伊基奧侖賽在多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域的競爭力提供了有力的支持。當然，需要注意的是，除了PFS和MRD陰性率，長(cháng)期生存率同樣是評價(jià)治療效果的重要指標。未來(lái)的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據將進(jìn)一步驗證伊基奧侖賽的療效和安全性，為患者和醫療專(zhuān)業(yè)人士提供更全面的決策依據。

       3）對難治患者的深度應答

       深入的緩解及持久的療效，無(wú)疑是所有CAR-T產(chǎn)品的治療目標。但除此之外，我們還需要觀(guān)察，CAR-T產(chǎn)品的普適性，即能否為更多患者帶來(lái)治療效果。

       核心原因在于，部分患者因為客觀(guān)因素，導致CAR-T產(chǎn)品的治療效果有限，被稱(chēng)之為“難治患者”。

       例如，腫瘤負荷會(huì )影響CAR-T的治療效果。在骨髓瘤患者中，游離BCMA（sBCMA）的累積可能與骨髓瘤細胞表面BCMA產(chǎn)生“競爭”，進(jìn)而降低包括BCMA CAR-T在內的BCMA靶向治療對骨髓瘤細胞的殺傷作用，同時(shí)影響B(tài)CMA CAR-T的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)，如增加BCMA CAR-T 的耗竭。目前已獲FDA批準的CAR-T產(chǎn)品均有報道基線(xiàn)高sBCMA水平影響其治療療效，PFS顯著(zhù)降低，和/或完全緩解率顯著(zhù)降低。

       就目前來(lái)看，并非所有CAR-T產(chǎn)品，都會(huì )受到相應的影響。在2024年第50屆歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì )（EBMT）年會(huì )上，伊基奧侖賽就展示了其不受到sBCMA水平影響的數據。

       如上圖所示，基線(xiàn)sBCMA高水平與低水平組回輸后總緩解率(ORR)、完全緩解率（CR）、總人群中微小殘留?。∕RD）陰性率和18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）均無(wú)顯著(zhù)差異。

       對此，中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院的邱錄貴教授和華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院李春蕊教授表示，伊基奧侖賽能夠克服基線(xiàn)sBCMA所帶來(lái)的影響，為患者帶來(lái)更為顯著(zhù)且持久的緩解，包括基線(xiàn)sBCMA水平較高以及使用其他BCMA CAR-T或BCMA靶向治療療效受sBCMA影響的患者，是所有多發(fā)性骨髓瘤患者更普適性的選擇。

       事實(shí)上，根據2023年ASH年會(huì )數據，其它基線(xiàn)特征與整個(gè) FUMANBA-1 人群相似，這進(jìn)一步預示了伊基奧侖賽具有更高普適性的可能。

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       安全性遙遙領(lǐng)先

       在CAR-T產(chǎn)品的競爭中，安全性是一個(gè)至關(guān)重要的因素。對于BCMA CAR-T產(chǎn)品而言，安全性的重要性在兩個(gè)方面得到體現。

       一方面，是前線(xiàn)治療的可行性。在腫瘤治療領(lǐng)域，BCMA CAR-T產(chǎn)品的安全性將直接影響其是否能作為前線(xiàn)治療選項。

       另一方面，是自身免疫疾病治療的立足點(diǎn)。對于自身免疫疾病，患者的治療周期往往較長(cháng)，這就要求療法不僅要有效，還要有持續的安全性和耐受性，以確?；颊呖梢蚤L(cháng)期受益而不受?chē)乐馗弊饔玫挠绊憽?/p>

       除了療效方面兼具深度、廣度和持久性，伊基奧侖賽在安全性方面也是遙遙領(lǐng)先。

       1）更低比例的3級以上CRS、ICANS

       衡量CAR-T產(chǎn)品安全性的重要指標，是3級以上CRS（細胞因子釋放綜合征）、ICANS（免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）的比例。

       由于CAR-T細胞對腫瘤細胞的清除過(guò)程中，伴隨著(zhù)大量細胞因子的釋放，會(huì )引發(fā)體內免疫系統被強烈激活，由此極易引發(fā)CRS。

       與此同時(shí)，如果出現腦部CRS或者CAR-T細胞在腦脊液中異常擴增等情形，還容易引發(fā)ICANS。

       CRS、ICANS是CAR-T細胞療法最容易出現的毒副作用反應，一旦得不到控制，都可能危及患者生命。

       雖然臨床發(fā)現及時(shí)、盡早干預可以避免悲劇的發(fā)生，但難點(diǎn)在于如何保證發(fā)現及時(shí)、盡早干預，因為這對醫護條件要求極高。一款具有更低比例的3級以上CRS、ICANS的CAR-T產(chǎn)品，才能更具競爭力。事實(shí)上，更低比例的3級以上CRS、ICANS，正是伊基奧侖賽的特點(diǎn)。

       根據Fumanba-1研究，僅1%的患者出現3級以上CRS，該數據處于目前已上市同類(lèi)產(chǎn)品的最低水準；并且，伊基奧侖賽只有2名患者出現ICANS反應，且強度均低于3級。

       這表明在安全性方面伊基奧侖賽具有顯著(zhù)優(yōu)勢，可能會(huì )成為醫生和患者的優(yōu)先治療選擇。

       2）“0”罕見(jiàn)并發(fā)癥

       對于BCMA CAR-T產(chǎn)品，除了治療過(guò)程中出現的相關(guān)毒副作用，還有一些需要長(cháng)期跟蹤的罕見(jiàn)并發(fā)癥。就真實(shí)世界研究來(lái)看，有兩類(lèi)現象需要長(cháng)期關(guān)注。

       第一，是否有治療相關(guān)的運動(dòng)/神經(jīng)副作用，特別是帕金森病。在真實(shí)世界研究中，目前已上市的BCMA CAR-T產(chǎn)品中觀(guān)察到了誘發(fā)帕金森病的案例。

       第二，是否有發(fā)生治療相關(guān)繼發(fā)腫瘤。CAR-T產(chǎn)品可能產(chǎn)生繼發(fā)腫瘤并非新鮮事。去年11月份，FDA宣布正在調查已上市的CAR-T產(chǎn)品，是否會(huì )在極少數情況下導致T細胞惡性腫瘤，更是讓市場(chǎng)陷入恐慌。

       當然，就目前來(lái)看，并非所有CAR-T產(chǎn)品，都會(huì )產(chǎn)生上述罕見(jiàn)病例。例如，在注冊研究的中國人群受試者中，伊基奧侖賽未發(fā)現運動(dòng)/認知障礙，且未發(fā)現帕金森病，未發(fā)現繼發(fā)腫瘤。

       上述積極結果表明，伊基奧侖賽是一個(gè)潛在的更安全的治療選擇。

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       出生決定命運

       不管是在安全性方面還是治療效果層面，伊基奧侖賽均展現了極為突出的優(yōu)勢，這并不讓人感到意外。不同CAR-T產(chǎn)品之間，存在性能差異是必然性事件。

       正所謂，出生決定命運，從全球范圍來(lái)看，不同企業(yè)的技術(shù)水平差異導致了他們在序列設計上的差別，這直接影響了他們的核心競爭力。

       從分子結構來(lái)看，在MAIC分析中展現優(yōu)勢的伊基奧侖賽，具有三大突破性結構優(yōu)勢。

       第一，其采取的輕鏈抗體和重鏈抗體相互協(xié)同的全表位抗體設計與人體天然抗體一致，可形成更穩定和緊密的胞外抗體結構，特異性并緊密地結合多發(fā)性骨髓瘤細胞表面的BCMA抗原，并介導細胞信號的快速激活和轉導，誘導更強腫瘤殺傷能力。

       第二，解離動(dòng)力學(xué)與健康人T細胞受體（TCR）的解離動(dòng)力學(xué)非常接近（6分鐘）， 這種與正常人體高度相似的行為在提升殺瘤效率和緩解深度的同時(shí)，還降低了自身耗竭，這有利于伊基奧侖賽在體內快速、徹底殺瘤且持久地發(fā)揮免疫監視作用，降低復發(fā)的風(fēng)險。

       相比之下，其他BCMA CAR-T如澤沃基奧侖賽的解離常數較低，導致其解離時(shí)間較長(cháng)（約為45分鐘）。這種過(guò)長(cháng)的結合時(shí)間可能會(huì )抑制單個(gè)CAR-T細胞的連續殺傷作用，影響殺瘤效率，并可能導致CAR-T細胞進(jìn)一步耗竭甚至死亡，縮短了在患者體內續存時(shí)間，或降低其緩解深度和長(cháng)期療效。

       這或許能解釋為什么澤沃基奧侖賽給藥劑量是伊基奧侖賽的兩倍左右，但后者在中國患者人群表現出的高CR率和高PFS率，體現出單個(gè)伊基奧侖賽細胞優(yōu)秀的殺瘤能力和長(cháng)期療效。

       第三，選用低免疫原性的全人源抗體，回輸后不易在體內產(chǎn)生影響CAR-T細胞長(cháng)期存活的抗藥抗體。伊基奧侖賽回輸至受試者體內3個(gè)月時(shí)抗藥抗體（ADA）僅為1.3%，低免疫原性預示了具有持久續存的特點(diǎn)。

       數據顯示，伊基奧侖賽患者體內中位續存時(shí)間為419天，且超過(guò)被證實(shí)可顯著(zhù)提升多發(fā)性骨髓瘤患者OS率的CAR-T體內續存臨界值280天。

       也正是分子設計的優(yōu)勢，讓伊基奧侖賽在腫瘤領(lǐng)域，看上去更能打，并且成為全球范圍內最早應用于自免疾病的細胞治療產(chǎn)品。在武漢同濟醫院針對神經(jīng)性自免疾病開(kāi)展的包括重癥肌無(wú)力在內的四個(gè)適應癥的臨床試驗中，突破性地使晚期自免患者達到治愈性療效，脫離常規激素等的藥物治療。

       盡管伊基奧侖賽在BCMA CAR-T產(chǎn)品的長(cháng)期市場(chǎng)地位仍有待觀(guān)察，但其已經(jīng)向市場(chǎng)展示了在技術(shù)革新時(shí)代，深入技術(shù)層面的重要性。未來(lái)，能夠在BCMA CAR-T領(lǐng)域占據主導地位的企業(yè)，必然是那些在技術(shù)創(chuàng )新上持續投入、擁有核心技術(shù)優(yōu)勢的公司。