兩年前，俄烏沖突爆發(fā)時(shí)，醫學(xué)界廣泛討論的話(huà)題是：戰爭將如何影響當地的國際臨床試驗？
然而，在當時(shí)，這一問(wèn)題并沒(méi)有一個(gè)明確的答案。畢竟，沒(méi)有確鑿的證據顯示戰爭對臨床試驗產(chǎn)生了哪些具體影響。
戰爭初期，人們更關(guān)注個(gè)人安全而非臨床試驗。但隨著(zhù)時(shí)間的推移，情況開(kāi)始發(fā)生變化。根據烏克蘭、波蘭以及其他歐洲國家CRO（合同研究組織）的反饋，幾個(gè)月后，研究人員開(kāi)始克服重重后勤挑戰，如樣本運輸問(wèn)題，重啟部分試驗。
到了2022年下半年，一些CRO表示，在新啟動(dòng)和正在進(jìn)行的試驗中，他們在研究藥品進(jìn)口、實(shí)驗室和物流服務(wù)方面已經(jīng)沒(méi)有障礙，部分服務(wù)逐漸恢復正常。
但事實(shí)上，隨著(zhù)戰爭的持續，俄烏地區的國際多中心臨床試驗的影響開(kāi)始顯現，并且部分國內藥企也受到了波及。
例如，恒瑞醫藥的"雙艾"組合近期在申請美國FDA批準時(shí)遭到拒絕，原因就是"在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗中心的檢查未能完成"。
恒瑞醫藥解釋稱(chēng)，這是由于旅行限制所致。目前，何時(shí)能消除這一障礙尚不清楚。這種情況可能也會(huì )對其他在俄羅斯、烏克蘭等地區進(jìn)行臨床試驗的藥企產(chǎn)生影響。
這一事件進(jìn)一步提醒藥企，國際多中心臨床試驗可能面臨的復雜情況，如何妥善應對這些挑戰至關(guān)重要。這不僅是一個(gè)如何應對突發(fā)狀況的問(wèn)題，更是一個(gè)如何優(yōu)化全球臨床試驗布局、提高抗風(fēng)險能力的重要課題。
/ 01 /
熱門(mén)中心
得益于此前積累的底子，東歐擁有數量顯著(zhù)的醫療機構，以及經(jīng)驗豐富的臨床人員，并且在相應的疾病領(lǐng)域有極為豐富的研究經(jīng)驗，例如精神分裂癥等。
同時(shí)，由于經(jīng)濟發(fā)展緩慢，在烏克蘭有大量未接受過(guò)治療的患者群體，在這里開(kāi)展臨床試驗可以更容易招募臨床患者，臨床試驗成本也更低。
因此，俄羅斯、烏克蘭均是跨國藥企和研究機構選擇的熱門(mén)臨床試驗基地所在地。
例如，2022年初，超過(guò)四分之一（26%）的精神分裂癥試驗在烏克蘭和俄羅斯進(jìn)行，胃腸道疾病研究比例也較高，包括潰瘍性結腸炎（14%）和克羅恩?。?0%）。
Karuna的精神分裂癥藥物的國際多中心臨床EMERGENT-3，19個(gè)臨床試驗地點(diǎn)中有10個(gè)位于烏克蘭。
當然，不僅是上述疾病，烏克蘭和俄羅斯也是腫瘤新藥國際多中心臨床試驗的熱門(mén)選擇地。2022年5月，有508項腫瘤臨床試驗涉及烏克蘭或俄羅斯的地點(diǎn)，多數是跨國研究（508項中的470項，93%），且508項中的344項，也就是68%的研究是第3階段。
恒瑞醫藥便在俄羅斯開(kāi)展了多項3期臨床。除了上文提及的雙艾組合，還涉及HER-2小分子藥物吡咯替尼和PRAP抑制劑Fuzuloparib。
當前，吡咯替尼開(kāi)展的研究為，聯(lián)合多西他賽在攜帶HER2外顯子20突變且鉑類(lèi)化療失敗的晚期非鱗狀NSCLC 患者中的3期研究
而Fuzuloparib開(kāi)展的臨床，則是聯(lián)合醋酸阿比特龍和潑尼松與安慰劑聯(lián)合AA-P作為轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的一線(xiàn)治療。
很顯然，這些臨床在戰爭中不可避免受到影響。
/ 02 /
蝴蝶效應
戰爭的影響波及了跨國藥企的臨床試驗布局，迫使一些藥企不得不放棄在俄烏地區的臨床中心。雖然臨床試驗地點(diǎn)的減少不會(huì )直接影響新藥的審批流程，但它無(wú)疑會(huì )打亂正在進(jìn)行的試驗計劃，延緩它們進(jìn)入審批階段的進(jìn)程。
例如，入組新患者參加臨床試驗變得困難重重。腫瘤患者尤其受到影響，他們急需現場(chǎng)治療，無(wú)論是標準化療還是臨床試驗中的新療法。但由于醫療基礎設施遭受破壞，繼續提供治療變得異常艱難。烏克蘭的五個(gè)主要腫瘤中心都位于基輔，而基輔正是俄烏沖突的焦點(diǎn)。
隨著(zhù)戰爭的推進(jìn)，烏克蘭不得不暫停包括腫瘤手術(shù)在內的常規腫瘤護理服務(wù)，以便集中資源救治因戰爭而受傷的公民。對于參與臨床試驗的患者來(lái)說(shuō)，由于試驗需要嚴格的監測和方案化治療，完成治療變得極為困難。
Aeterna Zentaris公司因應戰爭造成的延誤，不得不將兒童診斷測試的三期臨床試驗推遲到。根據GlobalData的臨床試驗數據庫2022年的數據，超過(guò)70項在烏克蘭或俄羅斯設有試驗點(diǎn)的外國贊助試驗因戰爭而中斷。海外媒體也報道，2023年有超過(guò)4%的全球試驗因地區不穩定而不得不停止或暫停。
即使患者完成了入組，后續的隨訪(fǎng)工作也面臨巨大挑戰。許多烏克蘭人因沖突而在國內和國外流離失所，這導致他們與試驗地點(diǎn)失去聯(lián)系，給藥物運輸、患者監測和隨訪(fǎng)帶來(lái)重重困難。
另外。數據的完整性和連續性也面臨挑戰，因為數據需要在不同的研究中心和臨床醫生之間傳輸。在任何情況下，保護患者的健康和權益都應該是所有行動(dòng)的核心。
實(shí)際上，戰爭還增加了臨床試驗的不確定性。研究表明，因戰爭流離失所者的死亡率甚至高于難民。很顯然，這將會(huì )給當地開(kāi)展的臨床帶來(lái)更多變數。
恒瑞醫藥的遭遇，則凸顯了另一個(gè)現實(shí)問(wèn)題：即便臨床試驗的其他環(huán)節進(jìn)展順利，最終的審批過(guò)程也可能因為外部因素，如“旅行限制”而遭遇障礙，進(jìn)而影響新藥的上市進(jìn)程。
恒瑞醫藥指出，由于FDA對其生產(chǎn)現場(chǎng)的檢查以及部分國家的旅行限制何時(shí)取消存在不確定性，這直接影響了BIMO臨床檢查的完成，使得上市申請的批準變得不可預知。換言之，即便臨床數據再完美，旅行限制這一“黑天鵝”因素，也給新藥審批增添了額外的不確定性。
/ 03 /
警示與啟示
從藥企尤其恒瑞醫藥的遭遇來(lái)看，這也意味著(zhù)，戰爭不僅給正在進(jìn)行的臨床試驗帶來(lái)直接挑戰，還可能以間接的方式影響新藥的審批流程。
某種程度上，恒瑞醫藥的案例也是一個(gè)警示。
事實(shí)上，盡管俄烏戰爭對所有藥企都產(chǎn)生了影響，但影響的程度卻各不相同。例如，argenx公司在2020年四季度啟動(dòng)了皮下艾加莫德治療PV和PF的注冊性ADDRESS臨床試驗。
該臨床試驗的主要終點(diǎn)是評估在30周時(shí)，通過(guò)最小類(lèi)固醇劑量達到完全緩解的患者比例。值得注意的是，在A(yíng)DDRESS臨床試驗中，有一小部分患者正在烏克蘭或俄羅斯的研究中心參與試驗。
面對俄羅斯和烏克蘭的沖突，argenx及時(shí)進(jìn)行了風(fēng)險評估，并迅速采取措施，增加了其他地區的入組人數。雖然這導致了艾加莫德皮下注射版本用于PV和PF的預期頂線(xiàn)數據有所推遲，但整體影響相對有限。
Argenx的臨床應對策略值得我們借鑒。在全球化的今天，任何地區的不穩定都可能對藥物研發(fā)的全鏈條造成影響，藥企需要更加靈活和高效的應對機制，以應對各種可能的風(fēng)險和挑戰。
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