2023年5月24日，為全面落實(shí)藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）質(zhì)量安全主體責任，加強委托生產(chǎn)持有人監督管理，國家藥監局官網(wǎng)正式發(fā)布了公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)，截止日期2023年6月23日。這是2019年12月1日起實(shí)施《藥品管理法》后又一針對MAH的新規，這份文件很快在醫藥朋友圈和群里擴散開(kāi)了，雖然沒(méi)有4月初網(wǎng)傳的《關(guān)于加強對委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知》（內部征求意見(jiàn)稿）爭議條款，即：“除疫苗、血液 制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑，持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足，需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規定辦理”。但是，此次征求意見(jiàn)稿也看出了MAH監管收緊的信號。本文對《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》主要內容進(jìn)行解讀，如有遺漏或不足，歡迎大家留言討論。

       一、我國MAH制度的里程碑事件

       藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder簡(jiǎn)稱(chēng)"MAH"），是指將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品或委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的制度。MAH制度的落地使得研發(fā)有更多的自主性，藥品科研機構、科研人員等非生產(chǎn)企業(yè)型主體或藥品生產(chǎn)企業(yè)主體獲得藥品相關(guān)技術(shù)，通過(guò)藥品上市申請成為 MAH， MAH 可選擇自行生產(chǎn)藥品或選擇委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)，打破了之前上市許可與生產(chǎn)許可呈現出一種"捆綁"的形式，筆者梳理了我國MAH制度的里程碑事件。

       1) 2015年8月，首次提出"開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)"，依據：國務(wù)院頒布《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》（國發(fā)〔2015〕44號）。

       2) 2015年11月，我國首次提出在十個(gè)省市開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，國務(wù)院和試點(diǎn)地區隨后也相應出臺了試點(diǎn)方案-《關(guān)于授權國務(wù)院在 部分地方開(kāi)展藥品上 市許可持有人制度試 點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定》，試點(diǎn)省市為：北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川。

       3) 2016年6月6日，MAH試點(diǎn)日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號），明確了試點(diǎn)內容、試 點(diǎn)品種范圍、持有人 條件、持有人責任義 務(wù)等。

       4) 2016年7月7日，國家局《總局關(guān)于做好藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)有關(guān)工作的通知》（食藥監藥化管〔2016〕86號），鼓勵符合條件的申請人申報參加試點(diǎn)。申請人條件及申報品種范圍需符合《試點(diǎn)方案》的相關(guān)規定。

       5) 2016年12月，我國首 個(gè)MAH試點(diǎn)品種獲批，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)國家食品藥品監管總局批準取得持有人文號。

       6) 2017年3月，我國首 個(gè)MAH試點(diǎn)創(chuàng )新藥品種獲批，浙江醫藥股份有限公司的蘋(píng)果酸奈 諾 沙 星原料藥及其膠囊劑（商品名：太 捷 信）取得了藥品上市許可持有人文號。

       7) 2018年6月，國內首家藥品研發(fā)機構持有藥品上市許可：上海安必生制藥技術(shù)有限公司申報的孟魯司特鈉咀嚼片和普通片獲得國家藥品監管局批準，杭州民生濱江制藥有限公司是該品種的受托生產(chǎn)企業(yè)。

       8) 2018年7月，國家藥品監督管理局發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人試點(diǎn)工作藥品生產(chǎn)流通有關(guān)事宜的批復》（國藥監函〔2018〕25號），明確持有人可自行銷(xiāo)售所持有的藥品。持有人的資質(zhì)證明文件可作為產(chǎn)品銷(xiāo)售的資質(zhì)證明文件。持有人的藥品銷(xiāo)售活動(dòng)應當符合藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范（藥品GSP）要求，保證銷(xiāo)售配送過(guò)程和質(zhì)量管理體系持續合規。持有人可委托合同生產(chǎn)企業(yè)或者藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)銷(xiāo)售所持有的藥品。持有人應當對受托企業(yè)質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計和評估，簽訂質(zhì)量協(xié)議，規定雙方的權利、義務(wù)和責任。質(zhì)量協(xié)議至少包括雙方委托責任劃分以及產(chǎn)品采購、入庫驗收、儲存養護、運輸配送、售后服務(wù)和質(zhì)量管理等內容。合同銷(xiāo)售期間，持有人應當對銷(xiāo)售配送過(guò)程進(jìn)行監督和指導，確保合同銷(xiāo)售的藥品符合要求。

       9) 2018年10月，十三屆全國人大常委會(huì )第六次會(huì )議決定，藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作延期一年，自2015年開(kāi)始實(shí)施為期三年的藥品上市許可持有人（MAH）制度試點(diǎn)，即將于2018年11月4日結束。為了更好總結藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)經(jīng)驗，為改革完善藥品管理制度打好基礎，并做好藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作和《藥品管理法》修改工作的銜接。

       10) 2019年12月1日，開(kāi)始施行的修訂版《藥品管理法》，設置"藥品上市許可持有人"專(zhuān)章，標志著(zhù)MAH制度在我國的全面實(shí)施，規定：藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品的，應當依照本法規定取得藥品生產(chǎn)許可證；委托生產(chǎn)的，應當委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，并嚴格履行協(xié)議約定的義務(wù)。

       11) 2020年7月1日，開(kāi)始施行的修訂版《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》規定：藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)藥品的，應當符合藥品管理的有關(guān)規定。藥品上市許可持有人委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品的，應當對受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，根據國家藥品監督管理局制定的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南要求，與其簽訂質(zhì)量協(xié)議以及委托協(xié)議，監督受托方履行有關(guān)協(xié)議約定的義務(wù)。

       12) 2020年10月，國家藥監局關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）的公告（2020年 第107號），發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板》（2020年版）。

       13) 2022年12月29日，為落實(shí)藥品上市許可持有人的質(zhì)量主體責任，根據《中華人民共和國藥品管理法》等法律法規，國家藥監局制定了《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任監督管理規定》，現予發(fā)布，自2023年3月1日起實(shí)施。

       14) 2023年5月24日，國家藥監局官網(wǎng)發(fā)布了公開(kāi)征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》，為全面落實(shí)藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）質(zhì)量安全主體責任，加強委托生產(chǎn)持有人監督管理，明確嚴格委托生產(chǎn)的許可管理、強化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理、強化對委托生產(chǎn)持有人的監督檢查，同時(shí)發(fā)布附件-《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現場(chǎng)檢查指南》。

       二、現行MAH制度還有些堵點(diǎn)，應當進(jìn)一步打通

       MAH在國內踐行這幾年之中的確出現了不少問(wèn)題，如發(fā)現部分委托方和生產(chǎn)方權力責任不清晰、生產(chǎn)供應得不到保障、質(zhì)量和管理能力和風(fēng)險防控能力比較弱，科研單位對風(fēng)險防控的認識不足、跨省的監管面臨的地區監管差異問(wèn)題缺乏統一的監管標準等。

       監管中遇到的這些問(wèn)題，引發(fā)了藥監局對MAH制度進(jìn)行調整，《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監管工作的通知》就是一個(gè)監管收緊的信號。MAH制度畢竟能進(jìn)一步激發(fā)醫藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新活力，增加科研成果轉化受益，加快新藥好藥上市，進(jìn)一步滿(mǎn)足了公眾用藥需求，保障患者權益。那么委托生產(chǎn)MAH質(zhì)量體系需要建立哪些質(zhì)量管理文件了？筆者根據新規梳理如下：

       針對委托生產(chǎn)的藥品開(kāi)展研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、藥物警戒、上市后研究等活動(dòng)，分別制定質(zhì)量管理文件，包括但不限于：

       1) 質(zhì)量目標文件。

       2) 簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議。

       3) 文件與記錄管理程序。

       4) 儲存、運輸、銷(xiāo)售等質(zhì)量管理制度，如自行開(kāi)展儲存、運輸、銷(xiāo)售等活動(dòng)的。

       5) 藥品質(zhì)量風(fēng)險管理程序。

       6) 藥物警戒管理制度，建立藥物安全委員會(huì )；設立專(zhuān)門(mén)的藥物警戒部門(mén)，按照藥物警戒質(zhì)量管理規范等要求開(kāi)展藥物警戒工作。

       7) 藥品上市后風(fēng)險管理計劃。

       8) 制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，如是附條件批準的藥品。

       9) 出廠(chǎng)放行管理制度。

       10) 委托檢驗管理制度（如有）。

       11) 責任賠償的相關(guān)管理程序和制度。

       12) 藥品安全事件處置方案，并定期組織開(kāi)展培訓和應急演練。

       13) 藥品追溯制度。

       14) 年度報告制度。

       15) 短缺藥品停產(chǎn)報告制度。

       16) 藥品召回制度。

       17) 自檢或者內審制度。

       18) 質(zhì)量回顧制度

       參考文獻

       [1] https://www.nmpa.gov.cn/       

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