藥物警戒

       藥物警戒制度是以藥品安全為主要目標的藥品全生命周期監管制度，基礎是藥品不良反應監測，本質(zhì)是藥品風(fēng)險管理，GVP第六章藥品安全風(fēng)險控制明確了風(fēng)險控制措施的類(lèi)型、選擇方法和后效評估等，強調了風(fēng)險溝通的方法，規范了藥物警戒計劃的制定和提交方式等，但風(fēng)險控制如何搭建才能符合中國法規要求的藥物警戒體系的要求？對于企業(yè)PV相關(guān)人員和監管機構PV監管人員來(lái)說(shuō)也同樣存在一些疑惑。筆者結合GVP及各省局檢查指南等法律法規，梳理了藥物警戒檢查中風(fēng)險控制搭建實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。

       一、藥物警戒體系-風(fēng)險控制概述

       藥物警戒貫穿藥品全生命周期，一個(gè)完善的企業(yè)藥物警戒體系主要包括5個(gè)方面，分別是機構人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監測與報告、風(fēng)險識別與評估、風(fēng)險控制，風(fēng)險控制一般包括以下幾方面內容：

       (1) 風(fēng)險管理和風(fēng)險控制措施

       (2) 風(fēng)險溝通

       (3) 藥物警戒計劃

       (4) 聚集性事件調查處置

       二、藥物警戒相關(guān)風(fēng)險控制如何搭建？

       1．風(fēng)險管理和風(fēng)險控制措施

       風(fēng)險管理和風(fēng)險控制措施檢查要點(diǎn)梳理如下：

       a. 風(fēng)險控制措施的類(lèi)型

       持有人應當根據風(fēng)險評估結果，對已識別風(fēng)險、潛在風(fēng)險等采取適當的風(fēng)險控制措施。常規風(fēng)險控制措施適用于所有已上市藥品。大部分的藥品風(fēng)險可以通過(guò)常規風(fēng)險控制措施來(lái)解決。對于特定的重要風(fēng)險需要制定特殊風(fēng)險控制措施。

       b. 特殊風(fēng)險控制措施的制定

       特殊風(fēng)險控制措施應有明確的目標，即對特定風(fēng)險的控制和對獲益-風(fēng)險平衡的優(yōu)化。持有人應在明確的目標和有效性評估方案的指導下制定特殊風(fēng)險控制措施。

       在制定特殊風(fēng)險控制措施時(shí)，應根據風(fēng)險的發(fā)生頻率，嚴重程度，對公眾健康的影響和可預防程度來(lái)確定其優(yōu)先級。應著(zhù)重關(guān)注最為重要，可以預防的風(fēng)險，同時(shí)需考量實(shí)施特殊風(fēng)險控制措施對醫療體系、持有人、監管機構以及患者本人產(chǎn)生的負擔與患者獲益之間的關(guān)系。

       c. 風(fēng)險控制措施的實(shí)施記錄

       c.1. 風(fēng)險控制措施的實(shí)施

       持有人應密切關(guān)注風(fēng)險控制措施的執行情況和實(shí)施效果，確保特殊風(fēng)險控制措施按計劃執行，并對其進(jìn)行有效性評估。根據具體實(shí)施情況和有效性評估的結果決定是否需要對特殊風(fēng)險控制措施及相應的有效性評估方案作調整。

       c.2. 風(fēng)險控制措施的記錄

       持有人應對風(fēng)險控制措施的實(shí)施情況進(jìn)行記錄。記錄應確保真實(shí)、準確、完整，可追溯。

       2．風(fēng)險溝通

       風(fēng)險溝通檢查要點(diǎn)梳理如下：

       持有人應當向醫務(wù)人員、患者、公眾傳遞藥品安全性信息，溝通藥品風(fēng)險。持有人應當根據不同的溝通目的，采用不同的風(fēng)險溝通方式和渠道，制定有針對性的溝通內容，確保溝通及時(shí)、準確、有效。

       2.1.風(fēng)險溝通的目的

       為安全和有效地使用藥品提供及時(shí)且確證的指導;優(yōu)化藥品臨床實(shí)踐（包括患者自使用）;改變藥品使用相關(guān)的態(tài)度、決策和行為;輔助藥品風(fēng)險控制措施的實(shí)施;促進(jìn)藥品的合理使用等。

       溝通工作應當符合相關(guān)法律法規要求，出現下列情況的，應當緊急開(kāi)展溝通工作

       （1）藥品存在需要緊急告知醫務(wù)人員和患者的安全風(fēng)險，但正在流通的產(chǎn)品不能及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)的；

       （2）存在無(wú)法通過(guò)修訂說(shuō)明書(shū)糾正的不合理用藥行為，且可能導致嚴重后果的；

       （3）其他可能對患者或公眾健康造成重大影響的情況。

       2.2.風(fēng)險溝通的發(fā)起

       當藥品存在需要緊急告知醫務(wù)人員和患者的安全性問(wèn)題，但正在流通的產(chǎn)品不能及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)或者無(wú)法通過(guò)修訂說(shuō)明書(shū)糾正不合理的用藥行為，可能導致嚴重后果，以及其他可能對患者或公眾健康造成重大影響的情況出現時(shí)，需要進(jìn)行風(fēng)險溝通。

       2.3.風(fēng)險溝通的內容

       溝通內容需確?？陀^(guān)，不得包含任何廣告或產(chǎn)品推廣性質(zhì)的內容。一般情況下，溝通內容應當基于當前獲批的信息，可包含以下內容：

       (1) 對已上市產(chǎn)品在使用過(guò)程中的獲益-風(fēng)險平衡產(chǎn)生影響的、新的重要安全風(fēng)險

       (2) 對醫務(wù)人員和患者進(jìn)行產(chǎn)品安全風(fēng)險處置的指導

       (3) 產(chǎn)品安全性信息（說(shuō)明書(shū)，標簽等）的變更情況

       2.4.溝通方式和渠道

       （1）致醫務(wù)人員的函：可通過(guò)正式信函發(fā)送至醫務(wù)人員，或可通過(guò)相關(guān)醫療機構、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)或行業(yè)協(xié)會(huì )發(fā)送，必要時(shí)可同時(shí)通過(guò)醫藥學(xué)專(zhuān)業(yè)期刊或報紙、具有互聯(lián)網(wǎng)醫藥服務(wù)資質(zhì)的網(wǎng)站等專(zhuān)業(yè)媒體發(fā)布。

       （2）患者安全用藥提示：可隨藥品發(fā)送至患者，或通過(guò)大眾媒體進(jìn)行發(fā)布，其內容應當簡(jiǎn)潔、清晰、通俗易懂。

       （3）發(fā)布公告和召開(kāi)發(fā)布會(huì )：公告和發(fā)布會(huì )的直接受眾是媒體記者。通過(guò)公告和發(fā)布會(huì )傳達的風(fēng)險溝通信息必須和監管機構的科學(xué)評估結論保持一致。持有人須在溝通中申明其對所溝通的風(fēng)險信息將持續保持關(guān)注。

       3．藥物警戒計劃

       藥物警戒計劃檢查要點(diǎn)梳理如下：

       藥物警戒計劃作為藥品上市后風(fēng)險管理計劃的一部分，是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風(fēng)險的書(shū)面文件，旨在實(shí)現對藥品安全風(fēng)險的有效控制。

       3.1.藥物警戒計劃的制定和審批

       藥物警戒計劃原則上可按藥品的活性成分來(lái)制定，即含有相同活性成分的藥品可合并撰寫(xiě)一份藥物警戒計劃。如產(chǎn)品含多種活性成分可制定獨立的藥物警戒計劃。

       持有人應當根據風(fēng)險評估結果，對發(fā)現存在重要風(fēng)險的已上市藥品制定并實(shí)施藥物警戒計劃，并根據風(fēng)險認知的變化，如上市后監測或研究活動(dòng)中發(fā)現的重要安全風(fēng)險，及時(shí)更新。

       在制定或更新藥物警戒計劃時(shí)，持有人所使用的數據必須全面、真實(shí)、可靠、可追溯。

       3.2.藥物警戒計劃的一般內容

       （1）藥品安全性概述：主要描述藥品的重要已識別風(fēng)險、重要潛在風(fēng)險和缺失信息等安全性特征，可參照ICH E2E指導原則中藥品安全性章節要求撰寫(xiě)。

       （2）藥物警戒活動(dòng)：簡(jiǎn)述除不良反應報告和信號檢測之外的常規藥物警戒活動(dòng)，如針對特殊不良事件隨訪(fǎng)問(wèn)卷等；以及持有人開(kāi)展的特殊藥物警戒活動(dòng)，如非臨床、臨床或流行病學(xué)研究（干預性或非干預性）。藥物警戒計劃中需詳細記錄開(kāi)展活動(dòng)的目的，如是為了闡述哪個(gè)或者哪類(lèi)風(fēng)險。

       （3）擬采取的風(fēng)險控制措施和實(shí)施時(shí)間周期：簡(jiǎn)述持有人針對產(chǎn)品安全風(fēng)險所采取的常規風(fēng)險管理措施和特殊風(fēng)險管理措施。

       藥物警戒計劃應當報持有人藥品安全委員會(huì )審核。

       3.3.藥物警戒計劃的實(shí)施

       持有人應按計劃執行經(jīng)藥品安全委員會(huì )批準的藥物警戒計劃。在執行時(shí)，須在持有人年度報告中予以描述。所執行的風(fēng)險控制措施經(jīng)有效性評估顯示無(wú)法控制風(fēng)險時(shí)，持有人應對風(fēng)險控制措施進(jìn)行優(yōu)化并進(jìn)行藥物警戒計劃的更新。

       4．聚集性事件調查處置

       聚集性事件調查處置檢查要點(diǎn)梳理如下：

       4.1.聚集性事件的定義和識別

       藥品不良反應聚集性事件是指同一批號（或相鄰批號）的同一藥品在短期內集中出現多例臨床表現相似的疑似不良反應，呈現聚集性特點(diǎn)，且懷疑與質(zhì)量相關(guān)或可能存在其他安全風(fēng)險的事件。持有人可綜合不良反應術(shù)語(yǔ)、所涉批號、事件發(fā)生時(shí)間、報告數量、事件嚴重程度以及報告來(lái)源等維度對聚集性事件進(jìn)行監測。

       4.2.聚集性事件的調查分析

       持有人獲知或發(fā)現聚集性事件后，應當及時(shí)開(kāi)展病例分析和情況調查。持有人應對聚集性事件所涉及的個(gè)例報告進(jìn)行逐例分析，了解藥品不良反應的基本情況，包括報告來(lái)源、發(fā)生地區、患者的生理特征、基礎疾病、既往病史、合并用藥、藥物的溶媒、儲存條件、使用方式、不良反應過(guò)程情況、對懷疑用藥的處置和不良反應轉歸等?；诹私獾那闆r評估是否存在安全風(fēng)險。如懷疑與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的，持有人生產(chǎn)部門(mén)對相應批次產(chǎn)品展開(kāi)生產(chǎn)質(zhì)量調查。

       4.3.聚集性事件的處置和上報

       持有人發(fā)現或獲知藥品不良反應聚集性事件的，根據調查分析結果當采取相應的風(fēng)險控制措施，并將相關(guān)情況向所在地省級藥品監督管理部門(mén)報告。有重要進(jìn)展應當跟蹤報告，采取暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售及召回產(chǎn)品等風(fēng)險控制措施的應當立即報告。委托生產(chǎn)的，持有人應當同時(shí)向生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監督管理部門(mén)報告。

       參考文獻

       [1] NMPA官網(wǎng)及江蘇省等各省藥品監督管理局官網(wǎng)

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       作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。