為提高申請人撰寫(xiě)臨床試驗方案的質(zhì)量、規范針對臨床試驗方案的溝通交流和各類(lèi)注冊申請，提高臨床試驗方案的審評質(zhì)量，加強對申請人的技術(shù)指導，2022年10月27日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《藥物臨床試驗方案審評工作規范（征求意見(jiàn)稿）》，征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。本文為大家梳理了本指導原則中關(guān)于藥物臨床試驗方案變更審評考量關(guān)鍵內容并結合自己的解讀與大家分享。
一、新政下臨床試驗方案變更審評若干相關(guān)術(shù)語(yǔ)
1) 臨床試驗方案：
試驗方案是說(shuō)明臨床試驗目的、設計、方法學(xué)、統計學(xué)考慮和組織實(shí)施的文件，包括臨床試驗基本信息、研究背景資料、試驗目的、試驗設計、實(shí)施方式（方法、內容、步驟）等內容?！緛?lái)源：《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》】
2) 藥物臨床試驗期間方案變更
是指藥物臨床試驗期間，因各種原因，需要對藥品審評機構已批準或經(jīng)溝通交流認可的臨床試驗方案內容進(jìn)行修改或完善?！緛?lái)源：《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導原則（試行）》】
3) 實(shí)質(zhì)性變更
是指對臨床試驗受試者的安全性、試驗的科學(xué)性、試驗數據的可靠性可能產(chǎn)生顯著(zhù)性影響的變更?！緛?lái)源：《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導原則（試行）》】
4) 非實(shí)質(zhì)性變更
是指對臨床試驗受試者的安全性、試驗的科學(xué)性、試驗數據的可靠性不會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)性影響的變更?！緛?lái)源：《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導原則（試行）》】
二、藥物臨床試驗期間方案變更策略
臨床試驗方案作為承載臨床試驗目的、設計、方法學(xué)、統計學(xué)考慮和組織實(shí)施等詳細內容的文件，是CDE對臨床試驗申請開(kāi)展審評和基于臨床試驗方案進(jìn)行溝通交流的核心資料，臨床試驗方案設計關(guān)系到藥物臨床試驗的質(zhì)量，同時(shí)也是保障受試者安全和獲得高品質(zhì)數據的關(guān)鍵內容。CDE在2022年6月24日頒布實(shí)施《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導原則（試行）》，參考和借鑒了EMA、FDA的監管要求，結合我國行業(yè)及監管現狀，擬訂我國臨床試驗期間方案變更的分類(lèi)為二類(lèi)，分別為實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更，藥物臨床試驗期間方案變更路線(xiàn)示意圖，如下圖：
三、CDE對臨床試驗方案變更的監管考慮
為貫徹落實(shí)《中華人民共和國藥品管理法》（中華人民共和國主席令31號），從2020年12月1日起，藥物臨床試驗機構由資格認定調整為備案管理，釋放臨床試驗資源，更好地滿(mǎn)足藥物研發(fā)對藥物臨床試驗的需求，筆者梳理了CDE等監管機構對臨床試驗方案變更的監管相關(guān)法規，清單如下：
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名稱(chēng) |
發(fā)布日期 |
狀態(tài) |
法規解讀 |
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《關(guān)于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號） |
2018年7月27日 |
頒布實(shí)施 |
國家藥品監督管理局發(fā)布該公告首次明確規定，臨床試驗期間對于可能增加受試者安全性風(fēng)險的重大藥學(xué)變更，申請人應按相關(guān)規定及時(shí)遞交補充申請，且CDE可視情況通知申請人修改試驗方案，暫?；蚪K止臨床試驗。彌補了臨床試驗期間變更管理的空白。對于申報資料存在重大缺陷，或臨床試驗方案不完整的，或缺乏可靠的風(fēng)險控制措施、存在潛在的臨床風(fēng)險而無(wú)法保障臨床試驗受試者安全的，藥審中心以暫停臨床試驗通知書(shū)方式通知申請人，說(shuō)明目前不支持開(kāi)展臨床試驗的理由。藥審中心在作出暫停臨床試驗決定前，應與申請人溝通交流。申請人可通過(guò)藥審中心門(mén)戶(hù)網(wǎng)站查詢(xún)和下載暫停臨床試驗通知書(shū)。 |
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《中華人民共和國藥品管理法》 |
2019年8月26日 |
頒布實(shí)施 |
2019年12月1日起施行，藥物臨床試驗期間，發(fā)現存在安全性問(wèn)題或者其他風(fēng)險的，臨床試驗申辦者應當及時(shí)調整臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗，并向國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)報告。必要時(shí)，國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)可以責令調整臨床試驗方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗。再次強調了臨床試驗期間藥物警戒監管的重要性，并將其寫(xiě)入藥品管理法，對藥品管理進(jìn)行規范。 |
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《藥品注冊管理辦法》 |
2020年3月30日 |
頒布實(shí)施 |
2020年7月1日施行，明確了藥物臨床試驗期間變更的程序和要求。明確規定了兩條路徑，藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現的，申辦者應當按照規定，參照相關(guān)技術(shù)指導原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實(shí)施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告?？赡茉黾邮茉囌甙踩燥L(fēng)險的，應當提出補充申請。“藥品上市許可申請審評期間，發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更的，申請人應當撤回原注冊申請，補充研究后重新申報”。本文主要從藥物臨床試驗期間變更管理和藥品上市后變更管理兩方面進(jìn)行簡(jiǎn)要探討。 |
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《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》 |
2020年9月10日 |
征求意見(jiàn)稿 |
國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《臨床試驗期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指南》征求意見(jiàn)稿，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實(shí)際申報要求，彌補了生物制品臨床試驗期間變更監管的空白，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調生物制品臨床試驗及上市注冊進(jìn)程，同時(shí)也為生物制品研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求。 |
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《創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導原則（試行）》 |
2021年3月12日 |
頒布實(shí)施 |
突破性地提出了臨床試驗期間變更的實(shí)際申報要求，有助于確保受試者安全，推動(dòng)協(xié)調創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）臨床試驗及上市注冊進(jìn)程，同時(shí)也為創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）研發(fā)者提供臨床期間藥學(xué)的研發(fā)思路、方法及階段性要求。 |
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《藥品注冊申請審評期間變更工作程序》 |
2021年6月23日 |
征求意見(jiàn)稿 |
藥物臨床試驗申請、藥物臨床試驗期間變更的補充申請的審評審批時(shí)限為六十日，因此在審評期間，不能接受申請人提供新技術(shù)資料變更，這也與新《辦法》規定默示許可期間不得補充新的技術(shù)資料理念一致，其中明確適用于各類(lèi)藥品注冊申請審評期間的變更，并要求申請人原則上只能在限定時(shí)間內提出一次變更，在不影響原申報事項的可評價(jià)性的基礎上，保證公平公正、尺度一致。 |
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《藥物臨床試驗期間方案變更技術(shù)指導原則（試行）》 |
2022年6月24日 |
頒布實(shí)施 |
明確本指導原則適用范圍為適用于與注冊相關(guān)的中藥、化藥、生物制品（含疫 苗）相關(guān)的臨床試驗方案變更。本指導原則不適用于臨床試驗期間改變劑型、給藥途徑、新增適應癥以及增加與其他藥物聯(lián)合用藥等情形；明確了申辦者對于臨床試驗期間方案變更的主體責任；參考和借鑒了EMA、FDA的監管要求，結合我國行業(yè)及監管現狀，擬訂我國臨床試驗期間方案變更的分類(lèi)為二類(lèi)；方案變更分類(lèi)名稱(chēng)擬訂為實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更，或重大變更、一般變更，中心范圍內討論后擬定為實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更；分析討論了方案變更一般考慮，進(jìn)一步評估的技術(shù)要點(diǎn)，以便于指導申辦者在實(shí)際工作中具體問(wèn)題具體分析，對于方案變更的性質(zhì)及影響進(jìn)行科學(xué)的研究和判斷，科學(xué)、規范地開(kāi)展方案變更相關(guān)工作；對于實(shí)質(zhì)性變更、非實(shí)質(zhì)性變更分別進(jìn)行了舉例說(shuō)明。無(wú)法窮盡變更所有情形，對于疑難復雜問(wèn)題，建議可通過(guò)溝通交流方式進(jìn)一步解決。 |
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《藥物臨床試驗方案審評工作規范》 |
2022年10月27日 |
征求意見(jiàn)稿 |
征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月，共分為六個(gè)部分，第五部分為臨床試驗方案變更，明確了臨床試驗方案變更的多種情形下，申請人應進(jìn)行補充申請、溝通交流或報告。 臨床試驗期間的方案變更，分為以下三種情況：
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參考文獻
[1] www.cde.org.cn、CPHI、CDE文獻等
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