姓名

協(xié)會(huì )

任職公司

程寧

EXCiPACT顧問(wèn)

上海歐范企業(yè)管理咨詢(xún)有限公司

王粟明

IPEC中國

亞什蘭(中國)投資有限公司

高閃

IPEC中國

羅輔醫藥科技(上海)有限公司

張陽(yáng)洋

IPEC中國

湖北葛店人福藥用輔料有限責任公司

劉建峰

SPPEA

常州四藥制藥有限公司

吳淏迪

SPPEA

南京威爾藥業(yè)集團股份有限公司

龔曉亮

IPEC中國

上?？?lè )康包衣技術(shù)有限公司

郭洋

認證企業(yè)

遼寧奧克醫藥輔料股份有限公司

王立人

注冊審核員

必維國際檢驗集團

《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（國食藥監安[2006]120號）

EXCiPACT ISO 9001:2015 GMP附錄藥用輔料附加要求（2021版修訂）

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4組織環(huán)境

4.2理解相關(guān)方的需求和期望

在中國市場(chǎng)生產(chǎn)和供應的輔料，其質(zhì)量管理和GMP體系中應整合相關(guān)法規要求，包括：

在NMPA的CDE平臺上進(jìn)行登記和維護；

按照登記遞交的工藝和資料內容進(jìn)行生產(chǎn)和供應。

按照<國家藥監局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監管工作有關(guān)事宜的公告（2019年第56號）>的規定，對在中國市場(chǎng)使用的輔料來(lái)說(shuō)符合現有法規是強制性要求。

第七章驗證第四十一條驗證方案管理要求。第四十二條驗證范疇概述。第四十三條工藝驗證管理要求第四十四條清潔驗證管理要求。第四十五條驗證檔案管理要求。

4.4質(zhì)量管理體系及其過(guò)程

4.4.3質(zhì)量管理體系文件應包括：

d)關(guān)于驗證活動(dòng)需要建立程序并文件化

關(guān)于驗證活動(dòng)管理要求

第七章驗證第四十一條驗證方案管理要求。第四十二條驗證范疇概述。第四十三條工藝驗證管理要求第四十四條清潔驗證管理要求。第四十五條驗證檔案管理要求。

5.3組織的崗位、職責和權限

最高管理者應指派工廠(chǎng)管理層成員，無(wú)論該成員在其他方面的職責如何，應具有以下方面的職責和權限：

d)確保在整個(gè)組織內提高了解法規要求的意識，包括中國輔料法規的符合性。

批準驗證計劃，實(shí)施方案和完成報告

關(guān)于驗證活動(dòng)管理要求

第四章設備

第二十二條應標明與設備連接主要固定管道內物料的名稱(chēng)和流向。

第二十條對殘留物難以清洗的輔料，應使用專(zhuān)用生產(chǎn)設備。

第二十一條應采取措施避免設備運行所需的潤滑劑或冷卻劑與原料、包裝材料、中間體或輔料成品直接接觸，不可避免時(shí)，所用潤滑劑或冷卻劑至少應符合食用要求。

第七章　驗證

第四十二條應對生產(chǎn)廠(chǎng)房、設施及設備進(jìn)行設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認。第九章生產(chǎn)管理第五十七條生產(chǎn)過(guò)程中的工藝用水應符合產(chǎn)品工藝要求。一般情況下，工藝用水應符合飲用水質(zhì)量標準。當產(chǎn)品工藝對水質(zhì)有更高要求時(shí)，企業(yè)應建立包括理化特性、細菌總數、不可檢出微生物等的標準。如由企業(yè)自行處理工藝用水使其達到標準，應對水處理工藝進(jìn)行驗證，并對系統的運行進(jìn)行監控。如企業(yè)生產(chǎn)的非無(wú)菌輔料用于生產(chǎn)無(wú)菌藥品，應對輔料最終分離和精制的工藝用水進(jìn)行監測，同時(shí)應控制細菌總數及內毒素。

7支持

7.1.3基礎設施

當現有降低輔料污染風(fēng)險的措施失效時(shí)，附加的措施應被文件化，并被實(shí)施。

應標明與輔料生產(chǎn)設備連接的主要固定管道內物料的名稱(chēng)和流向。

d)保持建筑物及設施環(huán)境適當清潔的能力，包括防塵和捕塵；

g)環(huán)境中的污染物，包括微生物。

當風(fēng)險評估確定存在污染的風(fēng)險，或者設備清洗不能達到預設標準時(shí)，應當采用專(zhuān)用生產(chǎn)設備。

當不可避免需要使用直接接觸產(chǎn)品的潤滑劑或制冷劑時(shí)，這些物料必須至少為食用級品質(zhì)。

應當對與輔料直接接觸的公共設施或過(guò)程材料(如氮氣)制訂質(zhì)量標準，并按照其他原材料的要求進(jìn)行管控(見(jiàn)8.4)。

應對生產(chǎn)廠(chǎng)房、設施及設備進(jìn)行設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認，并文件化。

如企業(yè)生產(chǎn)的非無(wú)菌輔料用于生產(chǎn)無(wú)菌藥品，應對輔料最終分離和精制的工藝用水進(jìn)行監測，同時(shí)應控制細菌總數及內毒素。

固定管道、專(zhuān)用設備、潤滑劑或制冷劑、工藝用水的管理要求

第六章衛生

第三十九條生產(chǎn)、檢驗、維修和倉儲崗位的人員應穿著(zhù)與其工作相適應的清潔工作服，不應佩戴首飾。工作服應不產(chǎn)生靜電、不脫落異物。潔凈區僅限于該區生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準人員進(jìn)入。

7.1.4.5人員衛生

保護輔料產(chǎn)品不被污染時(shí)所穿著(zhù)的工作服應清潔，不產(chǎn)生靜電、不脫落異物。

工作服管理要求

第三章廠(chǎng)房和設施第十五條所有的區域都應有適當的照明，并按規定設置應急照明。

7.1.4.6照明

應提供充足的照明，以便于清潔、維護和操作，并按規定設置應急照明。

廠(chǎng)房照明管理要求

第八章文件第四十九條產(chǎn)品的所有記錄應清晰易讀。批相關(guān)的所有記錄至少應保留至產(chǎn)品有效期后的一年。記錄檔案應便于追溯查詢(xún)，其存檔環(huán)境應符合有關(guān)規定。

7.5.3形成文件信息的控制

7.5.3.1

應控制質(zhì)量管理體系和本國際標準所要求的形成文件的信息，以確保：

g)文件和記錄應有追溯性，記錄應具有唯一性。

文件和記錄追溯性

第五章物料第三十三條使用菌種生產(chǎn)輔料的企業(yè),應建立菌種鑒定、保管、使用、儲存、復壯、篩選等管理制度,并有相應記錄。

8運行

8.1運行的策劃和控制

j)對使用生物組織的物料如菌種，生產(chǎn)輔料時(shí)應建立菌種鑒定、保管、使用、儲存、復壯、篩選等管理制度。

菌種管理要求

第五章物料

第三十二條生產(chǎn)藥用明膠或其它輔料所用的動(dòng)物組織或植物,應有文件或記錄表明其沒(méi)有受過(guò)有害化學(xué)物質(zhì)的污染，如要求供應商提供衛生檢疫部門(mén)的動(dòng)物健康證明或其他檢疫、檢驗證明材料。

8.4.2控制類(lèi)型和程度

組織應：

輔料生產(chǎn)所用到的動(dòng)物組織或植物的物料，需要提供和保存衛生檢疫部門(mén)的動(dòng)物健康證明或其他檢疫、檢驗證明材料。

動(dòng)物組織或植物的物料管理要求

第四章設備

第六十三條每批輔料都應編制生產(chǎn)批號。批的劃分原則如下：1．連續生產(chǎn)的輔料，指在一定時(shí)間間隔內生產(chǎn)的質(zhì)量和特性符合規定限度的均質(zhì)產(chǎn)品。2．間歇生產(chǎn)的輔料，由一定數量的產(chǎn)品經(jīng)最后的混合所得的質(zhì)量和特性符合規定限度的均質(zhì)產(chǎn)品。第七章驗證第四十三條工藝驗證是實(shí)現質(zhì)量保證目標的關(guān)鍵。應在工藝驗證文件中闡明反應過(guò)程、工藝控制參數、取樣以及中間測試要求，為工藝驗證的順利進(jìn)行奠定基礎。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等發(fā)生改變時(shí)，應進(jìn)行再驗證。

8.5生產(chǎn)和服務(wù)提供

8.5.1生產(chǎn)和服務(wù)提供的控制

用時(shí)，受控條件應包括：

組織應對輔料的批次劃分原則進(jìn)行規定(見(jiàn)附錄相關(guān)定義)。

適用并對輔料質(zhì)量有重大影響處，記錄應包括：

投入物料的可追溯性(例如，批號和原物料/半成品的數量，其加入的時(shí)間等)，以及確認正確的投料量；

取樣描述；

應規定生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵步驟的完成時(shí)間和間隔時(shí)間；

應規定設備和容器在清洗后的關(guān)鍵步驟完成后至使用前的最長(cháng)間隔時(shí)間。

為生產(chǎn)的后處理方式，企業(yè)在采用加熱或輻照降低輔料微生物污染時(shí)，應在已經(jīng)證明有效的限度內實(shí)施。不應將加熱或輻照作為輔料產(chǎn)品生產(chǎn)后處理的滅菌方式替代正常工藝過(guò)程的微生物控制。

驗證方案應規定所有會(huì )對輔料質(zhì)量帶來(lái)直接影響的設備，基礎設施，清潔方法和其他相關(guān)活動(dòng)。單獨的驗證方案應制訂可供實(shí)施檢查的方法和驗收標準。驗證報告應由質(zhì)量部門(mén)制訂、發(fā)布和批準。

注：生產(chǎn)過(guò)程的有效控制可以通過(guò)統計方法進(jìn)行展示。

應組織實(shí)施工藝驗證，包括取樣和中間測試的活動(dòng)，來(lái)規定和展現對生產(chǎn)過(guò)程的有效控制。當變更經(jīng)評估會(huì )對輔料質(zhì)量造成影響時(shí)，應組織實(shí)施工藝再驗證。

批號管理和工藝驗證管理要求

第五章物料第二十八條成品和對成品質(zhì)量有影響的關(guān)鍵物料應有明確的標識，以便通過(guò)文件系統對其進(jìn)行追溯。質(zhì)量體系應保證輔料產(chǎn)品的雙向可追溯性。應能運用批/編號系統或其他途徑，借助原料的標識（名稱(chēng)、編號）對輔料生產(chǎn)過(guò)程中所使用的原料追溯查詢(xún)。

8.5.2標識和可追溯性

輔料標簽應包括：

d)適用時(shí)，任何特定的儲存條件。

給初始客戶(hù)的發(fā)貨記錄應包括能對指定批次產(chǎn)品在必要的情況下，進(jìn)行追蹤和撤回的足夠信息。

產(chǎn)品可追溯性管理要求

第十章質(zhì)量保證和質(zhì)量控制第八十條輔料留樣的穩定性考察應有文件和記錄。應按穩定性考察計劃定期進(jìn)行測試。計劃通常包括以下內容:1．每年考察的批數，樣品的數量以及考察的間隔時(shí)間。2．留樣的儲存條件。3．穩定性考察所采用的測試方法。4．如有可能，穩定性考察樣品所用的容器及貯存時(shí)間應與銷(xiāo)售產(chǎn)品相同。

8.6產(chǎn)品和服務(wù)的放行

OOS程序應至少規定以下方面：

d.受影響批次的有關(guān)調查記錄和關(guān)于放行的充分評估。

g)輔料穩定性的評價(jià)，

ii.組織應按以下要求組織實(shí)施產(chǎn)品的穩定性監測方案

每年考察的批次數量

留樣的儲存條件(儲存容器(應盡可能模仿最終商業(yè)包裝)

取樣的間隔

考察穩定性的檢測方法

組織應針對確定復測期或有效期的歷史數據不充分，或生產(chǎn)工藝過(guò)程發(fā)生重大變更的輔料開(kāi)展實(shí)施以上穩定性監測方案。

注：針對已有充分數據支持確定復測期或有效期的輔料，可不必納入年度持續性穩定性考察計劃。

穩定性管理要求

第十二章自檢和改進(jìn)第八十七條企業(yè)應建立并執行以下規程：1．調查產(chǎn)品不合格、退貨、用戶(hù)投訴并有防止此類(lèi)問(wèn)題再次發(fā)生而采取必要措施的規程。2．分析工藝、生產(chǎn)操作、偏差、質(zhì)量記錄和維修報告以查找并消除導致產(chǎn)品不合格潛在因素的規程。3．采取預防措施，及時(shí)處理可能導致質(zhì)量風(fēng)險的各種問(wèn)題的規程。

8.7不合格輸出的控制

8.7.1組織應通過(guò)下列一種或幾種途徑處置不合格輸出：

應當調查不合格的發(fā)生率，以評估對其他批次/產(chǎn)品和已確認過(guò)程及活動(dòng)的影響，并應調查發(fā)生不合格的原因，采取措施防止類(lèi)似問(wèn)題再次發(fā)生。

應建立如何管理輔料召回的文件化程序。需識別要求通知召回的法規部門(mén)。應記錄召回的全過(guò)程，通知原生產(chǎn)商，所識別的法規部門(mén)，并保留記錄。應標識并隔離召回的物料。

不合格品管理要求

第十二章自檢和改進(jìn)

第八十五條應通過(guò)客戶(hù)投訴、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、工藝能力研究、自查和客戶(hù)審計等方面的信息尋找質(zhì)量體系的薄弱環(huán)節并制訂相應的改進(jìn)措施。

9績(jì)效評價(jià)

9.3.2管理評審輸入

策劃和實(shí)施管理評審時(shí)應考慮下列內容：

i)關(guān)于輔料質(zhì)量屬性，客戶(hù)投訴和生產(chǎn)能力的趨勢回顧總結。

管理評審管理要求