目前，抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域。2022年9月15日，CDE官網(wǎng)發(fā)布了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》征求意見(jiàn)稿的通知，征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。本文為大家梳理了對ADC類(lèi)抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問(wèn)題并結合自己的解讀與大家分享。
一、ADC-腫瘤治療領(lǐng)域的"生物導 彈"
近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-Drug Conjugates，簡(jiǎn)稱(chēng)ADC)是抗腫瘤新藥研發(fā)熱點(diǎn)之一，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，被業(yè)界人士稱(chēng)為靶向殺傷腫瘤細胞的"生物導 彈"，截至2022年初，全球已有14款ADC藥物獲批上市，7款用于血液腫瘤，7款用于治療實(shí)體瘤。ADC是指由靶向特異性抗原的抗體藥物與有效載荷（如小分子細胞毒 藥物）通過(guò)連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統小分子細胞毒 藥物的強大殺傷效應和抗體藥物的腫瘤靶向性，通俗地講，ADC主要由三部分組成，分別是抗體（制導系統-靶向定位）+連接子（linker）+細胞毒素（也有效載荷（payload）、殺傷性彈藥），ADC的優(yōu)勢是在抗體藥物高特異性的基礎上，增加了對腫瘤具有更強殺傷力的細胞毒 性小分子藥物，結構示意圖如下：
二、ADC類(lèi)抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問(wèn)題
ADC藥物研發(fā)熱度持續增長(cháng)，正在引領(lǐng)一個(gè)靶向治療的新時(shí)代，ADC藥物結構上存在多樣性和復雜性，也決定了其在制造、質(zhì)量控制和臨床研發(fā)中存在諸多挑戰，包括藥代動(dòng)力學(xué)的復 雜性、腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及耐藥性等，在其研發(fā)立題上要重點(diǎn)克服有效載荷的限制性毒 性、擴大 治療窗、提高抗腫瘤療效等難題，2000年，FDA作為孤兒藥批準上市全球首 款ADC藥物是輝瑞的Gemtuzumab ozogamicin（簡(jiǎn)稱(chēng)：GO，商品名：Mylotarg），用于治療急性髓系白血?。ˋML），但由于該ADC藥物連接子不穩定、細胞毒素提前釋放引起嚴重毒 性反應，Mylotarg于2010年撤市。隨后輝瑞公司調整劑量，并補充更多數據后，該款藥物的收益-風(fēng)險比終于獲得認可，2017 年 9 月獲得 FDA 重新批準上市（2018年獲 EMA 批準），適應證為聯(lián)合柔紅霉素和阿糖胞苷治療 15 歲以上急性髓系白血病患者?！犊鼓[瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》闡述了ADC在臨床研 發(fā)過(guò)程中需特關(guān)注的問(wèn)題，包括但不限于：
1) 在同一靶抗原不同藥物間療效的差異，建議在早期研究中充分探索在不同瘤種中的有效性數據，可采用多重擴展隊列試驗設計，同時(shí)入組多個(gè)不同瘤種的隊列，比較廣泛地探索其有效性、安全性和給藥方案的合理性，為后續確定目標適應癥提供充分依據。
2) 同一藥物針對不同靶抗原表達狀態(tài)療效的差異，采取何種富集人群的臨床開(kāi)發(fā)策略對 ADC 藥物的研發(fā)上市十分重要，鼓勵研發(fā)人員在早期臨床試驗階段就開(kāi)展較為廣泛深入的生物標志物探索研究，根據 ADC 的靶點(diǎn)特點(diǎn)探索預測性生物標志物、預后性生物標志物、藥效學(xué)生物標志物等。
3) 最 佳給藥策略的確定，最 佳給藥策略的選擇需綜合考慮抗體和有效載荷之間的 PK、PD 差異，因此，在早期研究階段全面了解 ADC 藥物及其組成部分的 PK 和 PD，以及盡可能探索其與安全性和有效性結果之間的關(guān)系非常重要，從而及時(shí)合理調整給藥方案。
4) 關(guān)注脫靶的安全性風(fēng)險，與靶向相關(guān)的安全性風(fēng)險相比，脫靶相關(guān)的不良反應在多數情況下可能是 ADC 不良反應的主要因素。
5) 聯(lián)合用藥，聯(lián)合增效機制示例如下
♦ 促進(jìn)抗腫瘤免疫：ADC 藥物可誘導免疫原性細胞死亡，改變腫瘤組織的免疫微環(huán)境，當與免疫治療聯(lián)合使用，可以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性，這很大程度上取決于有效載荷的特性。
♦ 增加ADC 向腫瘤組織的輸送。
♦ 靶向 VEGF 信號通路的藥物，可能通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管正?；瘉?lái)改善 ADC 向腫瘤組織的輸送。
♦ 聯(lián)合后增強有效載荷活動(dòng)和/或合成的殺傷力。
♦ 調節抗體靶蛋白表達：增加腫瘤細胞表面靶抗原表達的藥物可能會(huì )促進(jìn)抗體抗原結合。
ADC--腫瘤治療領(lǐng)域的"生物導 彈"理念提出至今，一直持續不斷地創(chuàng )新優(yōu)化并且獲得了極大改進(jìn)，使之成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要手段之一，《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》的落地實(shí)施，將加速助力ADC 藥物臨床研發(fā)效率，研究者在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，除了必須遵循抗腫瘤藥物的一般研發(fā)規律，還應該注重以臨床需求為出發(fā)點(diǎn)，結合分子結構和機制特征，關(guān)注臨床研發(fā)要點(diǎn)，深入探索分析自身臨床優(yōu)勢，合理制定開(kāi)發(fā)策略，不斷為腫瘤患者帶來(lái)新的希望。
參考文獻
[1] http://www.cde.org.cn、中信證券行業(yè)報告、上市公司招股書(shū)等
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