CDK4/6，即細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6，是細胞分裂周期的關(guān)鍵調節因素，通過(guò)與cyclin D形成復合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而觸發(fā)細胞周期從DNA合成前期(G1期)進(jìn)入到 DNA 復制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，是ER信號的關(guān)鍵下游靶標。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復細胞周期控制，就能阻斷癌細胞增殖，抑制乳腺癌細胞的生長(cháng)。
大量臨床研究數據表明，CDK4/6 抑制劑可顯著(zhù)提升HR+/HER2-乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和生活質(zhì)量。據世界衛生組織國際癌癥研究機構發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數據，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬(wàn)例，超過(guò)肺癌的220萬(wàn)例，成為全球第一大癌。HR+/HER2-是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型，約占65%～75%。
目前，全球已經(jīng)批準四款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、諾華的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、禮來(lái)的Verzenio（Abemaciclib，阿貝西利）和G1 Therapeutics的Cosela（trilaciclib）。其中前三款藥物獲批較早，適應癥均為HR+/HER2-乳腺癌，而Cosela于今年2月才被FDA批準用于降低廣泛期小細胞肺癌患者在接受某些類(lèi)型化療時(shí)出現的骨髓抑制頻率。不過(guò)，國內僅哌柏西利和阿貝西利兩款CDK4/6抑制劑獲批。
上述三款獲批治療HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑未進(jìn)行頭對頭研究，無(wú)法比較誰(shuí)的治療效果最 佳。不過(guò)，Kisqali聯(lián)合內分泌療法治療乳腺癌III期MONALEESA-7研究的最新總生存期（OS）接近5年（58.7個(gè)月），刷新了HR+/HER2-絕經(jīng)前女性轉移性乳腺癌患者中報告的有史以來(lái)最長(cháng)的生存數據。
此外，Verzenio是第一個(gè)被證明在HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者中將癌癥復發(fā)風(fēng)險在統計學(xué)上顯著(zhù)降低的CDK4/6抑制劑。其在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開(kāi)展的III期研究monarchE主要結果分析的額外數據顯示：中位隨訪(fǎng)19.1個(gè)月，與標準輔助內分泌治療（ET）相比，Verzenio聯(lián)合標準輔助ET將乳腺癌復發(fā)風(fēng)險顯著(zhù)降低了28.7%。不過(guò)，Ibrance聯(lián)合內分泌療法治療HR+/HER2-早期乳腺癌的兩項三期臨床研究PALLAS和PENELOPE-B慘遭滑鐵盧。而諾華已與腫瘤轉化研究合作開(kāi)展III期臨床研究NATALEE，評估Kisqali聯(lián)合內分泌療法輔助治療HR+/HER2-早期乳腺癌的潛力。
據各公司財報，Ibrance憑借先發(fā)優(yōu)勢銷(xiāo)售額最為亮眼，2020年突破了50億美元，占據了大部分CDK4/6抑制劑市場(chǎng)。不過(guò)，Ibrance卻面臨著(zhù)專(zhuān)利到期的危險，輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進(jìn)行專(zhuān)利侵權訴訟，齊魯制藥的哌柏西利膠囊也已在美國獲得臨時(shí)性批準，但由于專(zhuān)利問(wèn)題，還無(wú)法上市銷(xiāo)售。而且，齊魯制藥的哌柏西利膠囊在國內也已獲批。Verzenio上市較晚，但卻在上市第二年反超Kisqali，成為銷(xiāo)售額排名第二的CDK4/6抑制劑。
CDK4/6抑制劑作為近年來(lái)冉冉升起的抗癌"神藥"，正在迅速改變HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治療格局，有效地克服或延遲內分泌抵抗的出現，為晚期患者爭取更多的生存時(shí)間?！?020CSCO乳腺癌診療指南》也已將CDK4/6抑制劑的推薦級別由Ⅱ級提升至Ⅰ級?？v觀(guān)整個(gè)CDK4/6抑制劑市場(chǎng)，其市場(chǎng)規模不斷擴大，2020年達到69.92億美元。預計未來(lái)隨著(zhù)CDK4/6抑制劑市場(chǎng)滲透率的提高、獲批范圍及適應癥的擴大，其市場(chǎng)規模還將繼續擴大。
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